Genetic and phenotypic architecture of the ontogenetic determinants of severe mental illness

Alvorlige psykiske lidelser som schizofreni og bipolar lidelse har høy arvelighet og debuterer ofte i ungdomsårene eller tidlig i voksenlivet. Årsakene til disse sykdommene er lite kjent, men vi vet at arvematerialet spiller en viktig rolle. Prosjektets hovedmål er å bidra til økt kunnskap om årsakene til alvorlige psykiske lidelser, som på sikt vil bidra til å bedre forebygging og behandling. Forskning som har brukt avansert teknologi for avbildning av hjernen har vist at sykdomsutviklingen kan relateres til endringer i hjernens struktur og funksjon, og at disse endringene i hjernen til en viss grad kan tilskrives variasjon i arveanlegget. Ved å sammenligne hjerneavbildningsdata fra personer med alvorlig psykisk lidelse med friske personer i ulike alderstrinn, kan vi identifisere og kartlegge nettverkene i hjernen som er involvert i psykisk lidelse. Videre vil vi undersøke hvordan disse nettverkene utvikler seg gjennom ungdomsårene, hvordan genetisk variasjon påvirker disse nettverkene, samt undersøke genetisk overlapp mellom hjernenettverk og risiko for mentale lidelser. Økt kunnskap om utviklingsmessige prosesser i hjernen som kan gi økt risiko for utvikling av psykisk sykdom senere i livet kan gi holdepunkter for mer presis diagnostisering og målrettet behandling. Vi har gjennom prosjektperioden utviklet og testet metoder for å undersøke nettverk i hjernen ved hjelp av avansert strukturell og funksjonell avbildning, og har publisert resultater som viser at barn og ungdom med økte symptomer på psykisk lidelse viser forsinket utvikling av nettverkene i hjernen. Vi har også undersøkt i hvilken grad dette kan tilskrives variasjon i arveanlegg knyttet til økt risiko for alvorlig psykisk lidelse, og om de samme mønstrene i hjernen kan identifiseres hos voksne pasienter med psykiske lidelser. Vi har avdekket en større del av den genetiske variasjonen knyttet til hjernens utvikling og avvik som kan øke risikoen for psykisk lidelse, samt tatt i bruk avanserte teknikker for å kombinere ulike typer hjerneavbildningsdata og genetisk informasjon i store populasjonsbaserte datasett.

Prosjektet har gitt ny kunnskap om hjernen hos pasienter med schizofreni og bipolar lidelse. Arbeidet har ført til informasjon om hvordan gener og miljø påvirker hjernen i ungdomsårene, og at hjernens utvikling er knyttet til risiko for psykiske lidelser. Dette er nyttig for å lage modeller for å predikere sykdom og utvikle målrettede tiltak på system- og individnivå. I tillegg til å påvise gruppeforskjeller, har vi vist at slike effekter kan skjule stor variasjon. Noen pasienter viser betydelige avvik i hjernen sammenlignet med en normalgruppe, viser andre pasienter ingen eller svært små avvik. Dette er i tråd med kliniske observasjoner om stor variasjon i symptomer og prognose. I tillegg til å være et viktig supplement til gruppestudier, gir slike individuelle tilnærminger mulighet til å vurdere informasjon om enkeltpersoner, som er nødvendig for å utvikle modeller for prediksjon av sykdom og effekter av behandling, og for å utvikle målrettet og persontilpasset behandling.

The prototypical manifestation of psychosis including delusions, hallucinations, and social withdrawal emerge during adolescence, and has remained remarkably stable over the past century, both in terms of prevalence and disability. Despite major health, social, and economic consequences, research designed to identify mechanisms has not succeeded, and the pathophysiology remains elusive. The lack of models integrating clinical, cognitive, biological, and genetic mechanisms has delayed targeted interventions, and the emphasis on adult patients has provided a static apprehension of the truly dynamic mechanisms. We propose a novel perspective building on neurodevelopmental characteristics, and the joint sample size of >10,000 yields an unprecedented opportunity to identify the dynamic determinants of mental disorders towards personalized interventions. Our unique approach includes state-of-the art technology and tools for data integration, and builds on the joint efforts of a cross-disciplinary international team. Anecdotal observations and statistical evidence have suggested overlap between a range of traits and disorders. Novel biostatistical tools have finally enabled us to quantify the genetic correlations between traits using high-density genotype data, which have created an avenue for genetic dissection of complex traits, allowing for new discoveries and hypotheses. These methods provide a biostatistical platform for challenging historical conventions, paving the way toward a new nosology of complex disorders. We leverage these exciting new developments to propose a genetically informed hierarchical clustering of brain imaging and clinical traits, with a particular emphasis on neurodevelopmental markers. In addition to improving current brain-based models of mental illness, our genetic dissection provides novel clues about the fundamental architecture of the brain, the dynamic lifespan alterations, and the perturbations underlying neurodevelopmental disorders.