Target TB: The Role of Mycobacterial Virulence Factors during Infection.

Her i Norge har de fleste hørt om tuberkulose (TB) gjennom media, skolen og vaksineprogram. TB er en infeksjonssykdom forårsaket av bakterien Mycobacterium tuberculosis, men heldigvis er det relativt få tilfeller av TB i Norge i dag (350-400 rapporterte per år). Vi kan behandle TB med en 6 måneders (eller lengre) antibiotikakur, og de fleste tilfellene i Norge er faktisk inaktiv, latent TB som ikke er smittsom. TB er likevel et enormt helseproblem på verdensbasis og den mest dødelige av verdens smittsomme sykdommer etter HIV/AIDS. Verdens helseorganisasjon rapporterer at 1,4 millioner mennesker døde av tuberkulose i 2019. Det tilsvarer nesten en tredjedel av Norges befolkning. Samtidig er økningen av antibiotikaresistente bakterier en stor trussel mot menneskers helse, og man ser en økning i M. tuberculosis som er resistent mot dagens medisiner. Det haster med å finne bedre medisiner til behandling av TB. Forskningshistorien forteller oss at det ikke er veldig sannsynlig å finne ett enkelt legemiddel som kan kurere TB over en rimelig behandligsperiode. Dagens kur mot TB består typisk av fire forskjellige antibiotika som må taes over minimum seks måneder. Det er altså tydelig at det må flere legemidler til samtidig for å bekjempe denne sykdommen, og at vi må angripe bakterien fra forskjellige vinkler for å lykkes. Det har blitt antydet at å angripe bakteriens virulensfaktorer (dens våpen for å etablere infeksjon) med legemidler vil bidra til mindre resistens enn å sikte mot mer tradisjonelle mål som bakteriens redskap for generell vekst og vedlikehold. Derfor, for å bidra til framtidig utvikling av nye legemidler mot TB, sikter dette prosjektet mot å finne tuberkulosebakteriens virulensfaktorer samt å forstå hvordan de bidrar til infeksjon. For å identifisere nye virulensfaktorer i mykobakterier har vi tatt i bruk dyremodeller som mus og bananflue. Bananflue (Drosophila melanogaster) er en mye brukt modell for å studere vårt medfødte immunforsvar, og er høyt relevant for forskning på menneskers biologi da viktige aspekter av Drosophilas og menneskers immunologi er konservert. Å bruke bananfluen til å studere mykobakteriell virulens kan ha stor innflytelse på framtidige forskningsspørsmål; den er billig og lett å jobbe med, den har kort infeksjons- og levetid, den er knyttet til mindre komplekse etikk- og sikkerhetsspørsmål, og den gir enkel tilgang til et bredt spekter av mutanter å jobbe med. Vi har optimalisert protokoller for å infisere Drosophila med M. marinum (en mindre patogen modell for M. tuberculosis), og funnet at viktige mykobakterielle virulensfaktorer også er nødvendige for M. marinum infeksjon av Drosophila. Dette forteller oss at denne dyremodellen er attraktiv for å studere virulens i mykobakterier. Vi ser at >90% av M. marinum virulensgener i Drosophila finnes også i M. tuberculosis. Disse genene kan dermed være viktig også for M. tuberculosis virulens. Vi jobber nå med å verifisere viktigheten av noen av disse virulensgenene for mykobakterieinfeksjon. Med dette gjør vi grunnarbeidet for framtidig utvikling nye terapier rettet mot å hemme tuberkulosebakterien under infeksjon.

Virkningen på prosjektets deltagere: For prosjektleder har prosjektet vært viktig for å videre fremme selvstendighet og internasjonal nettverksbygging, i tillegg til å bygge ny forskningskompetanse. Til sammen har prosjektet dermed formet et solid grunnlag for den videre akademiske karrieren til prosjektleder. Virkningen på prosjektets omgivelser: For omgivelsene har prosjektet vært viktig for økt kompetanse på mykobakterielle virulensfaktorer som kan danne grunnlaget for framtidig utvikling av nye anti-TB legemidler. Prosjektet har vært et samarbeid mellom NTNU og IGTP i Spania, og har med dette etablert et internasjonalt samarbeid mellom disse to institusjonene. Effekter av prosjektet: Resultatene fra prosjektet bidrar til å utvide forståelsen for hvordan patogene mykobakterier forårsaker sykdom, noe som på lengre sikt kan føre til bedre helse på globalt nivå ved forbedret terapi, vaksiner og diagnostiske verktøy til å bekjempe TB og andre sykdommer forårsaket av mykobakterier.

Tuberculosis (TB), caused by Mycobacterium tuberculosis (Mtb), is the world's second deadliest infectious disease. The standard vaccine treatment is not particularly effective against lung TB in adults. TB is curable by a strictly followed, six-month regimen with multiple drugs, but drug resistance is increasing due to incorrect use and premature treatment interruption. The threat of resistant TB adds significant burden to an already existing world health problem. We urgently need new and improved drugs to combat TB. The history of TB therapeutics tells us that it is unlikely to find one single drug that alone can efficiently combat TB, and it is evident that we need to tackle this pathogen from various angles. To target virulence factors have been suggested to generate less resistance than the current TB antibiotics affecting basic bacterial proliferation. Thus, the primary research goal of this proposal is to identify new mycobacterial virulence factors and determine their role during infection. The most critical R&D challenge to this project might be to conduct experiments in the host-pathogen intersection. To succeed, we need not only good models to study mycobacterial infections, but also expertize and tools within the fields of mycobacterial virulence and host defense mechanisms. Strengthening the collaboration between VU University (Wilbert Bitter lab, Amsterdam), Germans Trias i Pujol Research Institute (Pere Joan Cardona lab, Barcelona) and NTNU (Trude Flo lab, Trondheim), through the mobility of postdoctoral fellow Marte Dragset, will complement knowledge in the fields of virulence and host defense in a way that will benefit the proposed project, the national institution and the career of the postdoctoral candidate. Results from this project can reveal novel drug targets for future TB drug development.