Molecular control of Arc protein: Decoding a master regulator of synaptic plasticity and cognition

Prosjektet har som overordnet mål å belyse hvordan minner kan dannes gjennom påvirking av nervecellenes signaler. Nerveceller snakker med hverandre ved små kontakpunkter, såkalte synapser. En nervecelle frisetter et kjemiskstoff (transmitter) som stimulerer neste nervecelle. Denne prosessen er kritisk for alle hjernens funksjoner, inkludert hukommelse, emosjoner, og abstrakt tenking. Når kommunikasjon mellom to nervecelle skal endres, blir det dannet et protein med navnet Arc. Man sier at nervecelle koblinger er plastiske, de kan endre seg. Arc er nødvendig for både økning og reduksjon i nervecelle kommunikasjon. Problemet er at vi forstår ikke hvordan Arc fungerer som molekyl. Hvordan kan Arc både fremme og minke kommunikasjon? Hvordan ser Arc protein ut og hvordan oppfører det seg på molekylnivå. Slik kunnskap er av stor betydning for vårt forståelse av sykdomsprosesser som Alzheimer og schizofreni der nervecelle kommunikasjon og hjernens tilpasningsevne gjennom plastisitet er svekket. I løpet av de siste 3 årene i prosjektet har vi avdekket ny kunnskap om hvordan Arc-proteinet virker, ved f.eks. binding til nervecellens cytoskjellet (via drebrin) og endoplasmatisk reticulum (via calnexin), samt hvordan lokalisering av Arc protein i cellen reguleres. I en oversiktsartikkel om status i feltet har vi videre fremmet et nytt konsept for hvordan Arc proteinet regulerer plastisitet og kognisjon. I vårt siste arbeid har vi belyst strukturen til Arc-proteinet. Denne informasjon er grunnleggende for å belyse hvordan Arc virker og gir mulighet for utvikling av farmaka som regulerer funksjonen. Videre er det avdekket hvordan Arc proteinet binder til selv og danner virus-lignende strukturer (kapsider). I den siste perioden av prosjektet har vi vist i levende nevroner at Arc regulerer forankring av nervotransmitter reseptorer i membranen, og belyst molekylære mekanismer for Arc binding til sin effektor proteiner.

The toppforsk project has ushered in a new era of investigation on the structure-function of Arc. It is now possible to study Arc at the level of its domains for the first time. This provides numerous opportunities for interrogating the molecular function of Arc for basic research on plasticity, memory and cognition, and for translational research on dysregulation of plasticity in brain disorders. Looking forward, the field faces an intriguing dichotomy, as Arc is both a signaling hub and capable of forming virus-like capsid shell capable of transmitting RNA between cells. The results from toppforsk have elucidated Arc functions and established methods and rationale approaches for dissecting Arc modalities. Through Toppforsk we have created a valuable collaborative platform which we hope to further develop in years ahead.

A major goal of neuroscience is to elucidate the molecular control of synaptic plasticity, as a cellular basis for adaptive changes in neural circuits of importance for memory, cognition, and numerous brain disorders. New gene transcription and protein synthesis are essential for persistent synaptic change in both long-term potentiation (LTP) and depression (LTD). However, changes in synaptic strength are enacted at the level of individual proteins and protein interaction networks. This is the level that must be targeted in order to decipher, and gain control of, long-term synaptic plasticity. Convergent lines of evidence have identified the immediate early protein, Arc, as a master regulator of LTP, LTD, and long-term memory. Hence, a major outstanding challenge is to elucidate how the Arc protein is controlled at the molecular level, and how Arc function is switched or toggled between LTP and LTD. A breakthrough is made possible by our pioneering work, including the first paper on the biophysical and structural properties of the Arc protein. Here, we present a bold proposal to interrogate the master role of Arc and its protein interaction network in synaptic plasticity. In two interlocking specific aims, we will determine the role of Arc phosphorylation and oligomerization in dictating LTP and LTD formation by controlling Arc substrate binding and cellular effector pathways. Our approach combines molecular neuroscience, neurophysiology, and fluorescent protein imaging with protein structural biology, biochemistry and biophysics. Novel optical tools will be developed for imaging Arc activity-states and for reversibly blocking Arc function. In addition, we aim to discover small molecular weight compounds that regulate Arc oligomeric state and function. We foresee a paradigm shift in the which we explain how long-term synaptic plasticity shapes cognition and identify molecular targets for treatment of brain disorders in which the Arc complex has been implicated.