New perspectives on regulation of peripheral tissue antigen expression within the thymus

I prosjektet «New perspectives on regulation of peripheral tissue antigen expression within the thymus» søkte vi å finne nye mekanismer for regulering av vevsspesifikke antigener i thymus. Dette er viktig da tymus er organet hvor de spesialiserte lymfocyttene i immunsystemet, T-cellene, modnes og utvikles. Et funksjonelt immunsystem er avhengig av T-cellens evne til å diskriminere mellom selv og fremmed; egne vev og bakterier og virus. Tymus uttrykker antigener som vanligvis bare uttrykkes i fjerne organer, og er derfor essensiell for å slette autoreaktive T-celler før de slippes ut i kroppen. Ved å designe to forskjellige musmodeller, ville vi undersøke om regulering av proteomet er avgjørende for uttrykket av antigener i tymus og for tilstrekkelig T-celleutvikling. Chaperoninet CCT ble slettet spesifikt i tymus eller i T-cellene til disse musene. Da CCT ble slettet i thymus førte det til at organet ikke lenger var tilstede i musene og kunne derfor ikke studeres. Vi valgte da å fokusere på CCT-mangelfulle T-celler, deres utvikling og modning i tymus, og deres funksjon i ute i kroppen. Vi var fant bestemte endringer i T-cellene i disse musene. Vi fant at musene som manglet CCT hadde færre modne T-celler og færre T-celler som kommer ut fra tymus. I periferien viste disse T-cellene en redusert evne til å resirkulere tilbake til tymus for å bli "gjenopplært", og deres evne til å bli effektor T-celler 2 (Th2) var redusert. Th2-immunresponsen er spesielt viktig i allergier og i forsvaret mot parasitter, og da vi infiserte disse musene med parasitter, klarte de ikke å fjerne infeksjonen. Dette fremhever hvordan celle-spesifikke forandringer i T-cellene påvirker deres utvikling i tymus og deres funksjon i periferien. Det markerer betydningen av et funksjonelt immunforsvar for å fjerne infeksjoner, og reiser nye spørsmål om hvordan dette kan manipuleres for å spesifikt lindre allergiske reaksjoner.

Prosjektet har gitt ny innsikt i hvordan de spesialiserte T cellene i immunforsvaret vårt modnes og aktiveres, og peker på faktorer som kan være mulige mål for å kontrollere og manipulere dette. Arbeidet er fortsatt under publisering På lang sikt vil denne nyervervede innsikten kunne bidra inn mot forståelse og behandling av sykdommer som allergier, autoimmunitet og kreft, der disse cellene er viktige aktører. Prosjektet har ført til nye samarbeid med Universitetet i Oxford og Universitetet i Glasgow. To prosjekter er startet på grunnlag av nye samarbeid i Oxford. Prosjektleder har lært nye metoder og analyseverktøy som er under implementering i Bergen. Prosjektleder har til sammen presentert arbeidene sine på 4 internasjonale konferanser, en intern konferanse i Oxford, og hun har vært aktiv deltaker på 5 fagmøter i Oxford. Hun har i løpet av perioden vært veiler for 2 PhD kandidater, begge med opphold i Oxford. Hun har tatt flere kurs for å utvikle leder- og formidlingsegenskaper.

Autoimmune diseases range among the leading causes of morbidity, chronic illness and death in patients worldwide, and arise when immunological tolerance is broken. The thymus is a highly specialised lymphoid organ responsible for T cell differentiation and selection, thereby creating an immunological repertoire that differentiate self from non-self. Leaps forward in our understanding of immune tolerance rely on characterisation of the autoimmune regulator (AIRE), promoting the expression of tissue restricted antigens to be displayed to maturing T cells in order to purge them from the immunological repertoire. However, the molecular mechanism behind AIRE?s transcriptional regulation is still incompletely known. We aim to unravel how histone marks modulate thymic structure and AIRE function. In particular, the epigenetic mark H3K27me3 and its role in thymus organogenesis, function, and tissue maintenance will be studied, as this mark has been shown to correlate with loci controlled by Aire for expression of tissue restricted antigen. The results should deepen our knowledge on AIRE?s role in establishing immunological tolerance and holds potential implications for patient diagnosis and treatment. Dr. Bergithe E. Oftedal applies for the NFR mobility grant together with Professor Georg Holländer (University of Oxford) and Professor Eystein S. Husebye (University of Bergen), both leading in their field of thymus organogenesis and endocrine autoimmune disorders, respectively. They will provide comprehensive breadth and in-depth training, as well as networking opportunities for Dr. Oftedal, who is in the process of establishing her independent line of research. Bridging the research milieu at the University of Oxford and the University of Bergen will give her a synergistic and dynamic collaboration which will push forward the translational research to improve understanding and diagnosis of autoimmune endocrine diseases.