Multi-scale brain plasticity - from molecules to behaviour in life-long learning

Læring og lagring av minner skjer gjennom endringer i kontaktpunktene mellom hjernecellene. Hjernecellene er koplet til hverandre via synapser som overfører nervesignaler fra en hjernecelle til den neste. Hva som skjer i de enkelte synapsene under læring er ganske godt kartlagt, men vi forstår langt mindre hvordan minner kan lagres så lenge. I BrainMatrix prosjektet har vi utforsket dette og undersøkt noen spesialiserte sukkerholdige molekyler, kalt perinevrale nett, omslutter enkelte typer hjerneceller og hvordan disse er med på å stabilisere synapser og begrense plastisitet i den voksne hjerne. Tidlig i prosjektet kartla vi først utbredelsen av nettene i ulike hjernestrukturer og vi kunne vise hvordan nettene er med på å begrense plastisiteten når den unge hjernen går over til en mer voksen tilstand. Vi avdekket også en ny mekanisme for hvordan dempende hjerneceller nok er drivkraften til hjerneplastisitet i unge dyr og vi kunne vise hvordan nettene i den voksne hjerne bremser hjerneplastisiteten ved å hindre denne mekanismen. Dernest gjorde vi eksperimenter som beskrev hvordan nettene bidrar til et slags fysisk rammeverk for å lagring av langtidsminner, mest sannsynlig gjennom å stabilisere nervecellenettverk som er viktige for bevaring av disse minnene. Vi var dernest interessert i om nettene bidrar til hukommelsesprosesser som romlig navigasjon. Her fant vi at perinevrale nett er viktig for stabiliteten av hjernens kart over omgivelsene og at de involvert når dyret lære nye steder å kjenne. I studiet kunne vi også vise at nettene er med på å skille mellom steder man kjenner og det som er nytt. Uten slike nett nye kart påvirke og gjøre de kjente kartene dårligere. Vi er også ute etter å forstå hvordan ulike hjerneområder påvirker og samarbeider under etablering og lagring av minner. Vi benytter derfor en kombinasjon av adferdsstudier av dyr, avanserte måleteknikker og genetiske verktøy for å intervenere med nervecellenes funksjoner. Vi har nylig etablert genredigeringsverktøyet CRISPR/Cas9 og kombinerer dette med måling av nervecelleaktivitet for å avdekke i detalj hvordan nettene kan regulere hjerneplastisitet. I dette arbeidet har vi utviklet helt nye genetiske konstrukter som gjør det mulig å se på og måle aktiviteten til opptil flere tusen hjerneceller i mikroskopet samtidig med at dyret lærer. Disse konstruktene er bedre enn noe man tidligere har hatt og de har fått svært stor internasjonal oppmerksomhet og vi har delt dem med flere enn hundre forskningsgrupper over hele verden. Informasjonsprosesseringen involverer millioner av hjerneceller og prosesser som opererer på ulike tids og lengdeskalaer. Dette gjør at vi trenger en kombinasjon av målinger og matematiske modeller for å få innsikt i hva som foregår i hjernen. Forskerteamet i BrainMatrix knytter sammen eksperimenter og fysikkbaserte matematiske modeller for å forstå mekanismer for hjerneplastisitet på ulike skalaer fra molekylære mekanismer til nervecellenettverk og adferd. I prosjektet har vi derfor benyttet oss av modellering på ulik skala for å forklare prosessene vi måler fra. Vi har studert hvordan nettene oppstår og oppfører seg i molekylærdynamikk simuleringer og i biokjemiske modeller. Vi har studert hvordan nettene påvirker elektrofysiologiske egenskaper til nerveceller i fysikkbaserte enkeltcellemodeller og vi har laget nettverksmodeller for å undersøke hvordan nettene påvirker nettverksprosesser som inngår i minnelagring. Vi har jobbet tett sammen og på tvers av disipliner for å utvikle nye metoder og modeller som gjør oss bedre i stand til å utforske prosessene og sammenlikne med hva vi observerer. Prosjektet har resultetert i en rekke artikler som er publisert i annerkjente tidskrift og flere PhD kandidater har fullført eller er i ferd med å fullføre sine doktorgrader basert på prosjektet. Prosjektet har dannet grunnlaget for flere nye prosjekter i forskningsgruppen og vi planlegger å bygge videre på resultatene for å videreføre vår forskning på læring og hukommelse, hjernesykdom og utvikling av nye genetiske verktøy. En aktivitet vi nettopp har begynt, og som har vært inspirert av problemstillingene i prosjektet har vært å bruke vår kunnskap om hjernen til å studere og utvikle nye kunstig intelligenssystemer. På denne måten håper vi å få bedre innsikt i hvordan hjernen lærer og å utvikle biologisk inspirerte kunstig intelligenssystemer som tar innover seg noen av løsningene som finnes i hjernen.

Prosjektet var en unik mulighet for å kunne samle fremragende forskere fra biologi, fysikk og matematikk for å kunne studere spørsmål som krever stor grad av tverrfaglighet, nemlig å forstå hjerneprosesser på ulike skalaer. De biologiske spørsmålene var bærende, men de kan ikke løses uten tett samarbeid med beregningsorienterte fysikere som kan lage modeller for hva vi prøver å måle i eksperimentene. Selvom gruppen hadde etablert et samarbeid gjennom midler fra Universitetet i Oslo manglet vi ressursene som prosjektet ga. Tre stipendiater har vært lønnet av prosjektet. Alle tre vil disputere i løpet av 2022/23. I tillegg har seks PhD stipendiater hatt doktorgradsprosjektene sine direkte tilknyttet prosjektet. Av disse har tre disputert i løpet av prosjektperioden og de tre siste leverer i løpet av 2023/34. Flere av postdoktorene søker midler til forskningsrådet om ny forskning basert på prosjektresultatene. For prosjektleder, M.Fyhn, har prosjektet vært helt avgjørende for hennes forskningsmuligheter. Gruppen har søkt ulike prosjektmidler basert på prosjektresultatene og har lykkes i noe grad. Gruppen sammen med internasjonale samarbeidspartnere vil fortsette og utvide forskningsretningen slik den startet opp i BrainMatrix. Teamet vil søke innovasjonsmidler for å etablere en mindre virksomhet for de genetiske konstruktene og metodene som er fremkommet i prosjektet. Man søker nå med klinisk grunnforskning for å utrede hvor pernevrale nett spiller en rolle i hjernesykdom. Gruppen har etablert og vil utvide aktiviteten inn mot kunstig intelligensforskning ved å utnytte vårt tette tverrfagelig samarbeid. Prosjektet har kommet med nye vitenskapelige funn som har betydning for vår forståelse av læring og hukommelse og hjerneplastisitet generelt. Resultatene kan potensielt peke på mulige nye virkningsområder for medikamenter, men dette er på et for tidlig stadium til å konkludere. Prosjektet har i stor grad endret kulturen for tverrfaglighet innenfor forskningsmiljøet og for hvordan forskningsgruppen jobber internt, men også mot nasjonale og internasjonale samarbeidspartnere. Den tverrfaglige forskningskulturen er også noe som får ringvirkninger for utdanningen vi gir.

What are the mechanisms underlying the brains immense ability to change, explaining our capacity to learn from our experiences, and at the same time be stable enough to store memories for decades? Brain plasticity is essential for our beings but little is known about contributing factors in the intact brain. Increasing evidence points to a role for a type of extracellular matrix molecules, perineuronal nets (PNNs) enwrapping neuron sub-types to limit and regulate adult plasticity. In BrainMatrix, we will investigate memory processing to understand the role of PNNs and their regulation in brain plasticity. The brain operates at large temporal and spatial scales from the molecular dynamics of neural signaling, to the cell-to-cell interactions within neural networks. This calls for interdisciplinary efforts between experiments and mathematical modeling and simulations. In BrainMatrix we face these challenges and will develop a multi-scale model linking various spatial scales (molecules, single neurons, networks) based on targeted experiments using genetic perturbations in mice as well as high-end electrophysiology and microscopy. Computational models, taking advantage of the simulation platforms being developed e.g. within the EU Human Brain Project, will be developed to give insights to experimental data, make predictions and link the scales. This cutting-edge project, taking advantage of leading expertise in experimental neuroscience, computational physics and computer science will bring novel insights into the principles of brain plasticity. Furthermore, the PIs in BrainMatrix are part of the strategic research initiative, CINPLA (Centre for Integrative Neuroplasticity), supported by the Faculty of Mathematics and Natural Sciences, University of Oslo, and spearheaded by the project leader, Marianne Fyhn. The proposed project will quickly establish CINPLA as an internationally competitive research environment and develop Fyhn as a strong research leader.