Secretoneurin as a novel biomarker and therapeutic strategy in cardiovascular disease

Hjerte-karsykdom er en ledende årsak til sykelighet og død i den vestlige verden. Med en økende andel eldre i befolkningen vil flere få hjerte-karsykdom og på tross av bedre behandling så vil en stor andel av pasienter med hjerte-karsykdom dø akutt av hjertestans. Det er flere tilstander som disponerer for akutt hjertestans, men generelt så er ventrikkelarytmi en viktig årsak. Det er således behov for bedre metoder for å oppdage pasienter med høy risiko for hjertestans og også behov for nye behandlingsprinsipper ved alvorlig hjerterytmeforstyrrelse. Det aktuelle prosjektet vil undersøke om secretoneurin, som er et 33-aminosyre peptid, kan brukes som målemetode for risiko for alvorlig hjerterytmeforstyrrelse. Vi vil også undersøke om secretoneurin i seg selv kan representere et nytt behandlingsprinsipp ved alvorlig hjerterytmeforstyrrelse. Prosjektgruppen har publisert flere artikler i ledende internasjonale tidsskrifter som støtter hypotesen. Sammen med det norske oppstartsselskapet CardiNor AS så har vi i prosjektperioden også utviklet en ny målemetode for secretoneurin. Detaljer om denne nye målemetoden (secretoneurin ELISA-assay) er publisert og metoden har nå får CE-merking i Europa til bruk da også for andre forskere. Vi har også fullført studie på pasienter som blir behandlet med implanterbar hjertestarter (ICD). Her har vi hypotese om at secretoneurin kan predikære hjerterytmeforstyrrelse og død og vi vil snarlig publisere resultatene på 496 pasienter. I prosjektperiden har vi også utført avansert grunnforskning som styrker at secretoneurin kan fungere både som risikomarkør og terapi for alvorlig hjerterytmeforstyrrelse. Vi har også fått ny bevilgning fra Helse Sør-Øst for å utvikle secretoneurin videre som terapi mot hjerterytmeforstyrrelse. Vi vil også fremover presentere resultatene på nasjonale og internasjonale møter og gjennom fagfelle-vurderte publikasjoner i internasjonale tidsskrifter. Vi vil også informere den generelle befolkning om våre resultater via tradisjonell media og sosial medier. Vi vil også jobbe med interessegrupper for å øke oppmerksomhet og kunnskap om hjerte-karsykdom generelt og mer spesifikt om alvorlig hjerterytmeforstyrrelse.

Prosjektet har ledet frem til en ny og forbedret metode å måle secretoneurin på (ELISA-metode). Dette arbeidet er utført i samarbeid med det norske oppstarts-selskapet CardiNor AS og metoden har fått CE-merking i Europa. Metoden er således nå også åpent tilgjengelig for andre forskere. Videre har prsjektet videreutviklet secretoneurin som hjertemarkør og mulig fremtidig terapi ved alvorlig hjerterytmeforstyrrelse. Vi finner at både kliniske og ekpserimentelle data støtter denne modellen og disse arbeidene er enten publisert eller i prosess med å bli publisert. Prosjektgruppen har også fått ytterligere finansiering til å videreutvikle secretoneurin som mulig terapi fra Helse Sør-Øst.

Sudden cardiac arrest and ventricular arrhythmias, which is the predominant cause of cardiac arrest, are major contributors to mortality in the general population. Hence, enhanced methods to identify, monitor and treat subjects at increased risk of ventricular arrhythmias are highly warranted. Cardiomyocyte Ca2+ handling is at the core of all triggered arrhythmias, and CaMKII is a critical regulator of Ca2+ handling. CaMKII is currently among the most attractive unrealized targets for pharmacotherapy in CVD. Our group has recently demonstrated the potential of a 33-amino acid peptide; secretoneurin (SN) as a novel CV biomarker and therapeutic strategy. We first demonstrated increased levels of SN in the myocardium and circulation in heart failure, and more recently we have been able to link SN levels directly to clinical outcomes in several CV cohorts. In addition, we have found SN to regulate cardiomyocyte function via direct CaMKII inhibition. This work was recently published in the world's leading cardiology journal; JACC, and SN will be explored further in the proposed project. The aim of the project will be to move SN into the clinical setting as a biomarker of ventricular arrhythmias and to develop SN analogs as therapy for ventricular arrhythmias. WP#1-2 will be devoted to testing the utility of SN to identify risk of future ventricular arrhythmias in two large clinical studies. In WP#1 we will measure SN on admission in >4000 patients hospitalized with acute coronary syndrome and included in the MERLIN-TIMI 36 Study. We will also measure SN in patients with ICDs to correlate SN levels to validated ventricular arrhythmias during follow-up (WP#2). The potential of SN and SN analogs as therapy to treat ventricular arrhythmias will be explored in WP#3-4 by combining experimental models, advanced cell and molecular biology, and Ca2+ dependent fluorescence.