Parkinsons disease - from genetic risk factors to molecular mechanisms and clinical phenotypes

Parkinsons sykdom er en alvorlig hjernesykdom og minst 5000 voksne personer i Norge er rammet av sykdommen. I det siste tiåret har forskning identifisert genetiske risikofaktorer for en rekke hjernesykdommer. Et viktig forskningsområde er å identifisere de molekylære sykdomsmekanismene og hvordan de påvirker sykdomsforløpet hos pasientene. Denne kunnskapen er viktig for å kunne utvikle nye behandlingsmetoder som er rettet direkte mot sykdomsprosessen hos den enkelte pasient. Parkinsons sykdom forårsaker gradvis forverring av bevegelsesfunksjoner og fører til funksjonsnedsettelse og redusert livskvalitet. Sykdomsforløpet og alvorlighetsgradem varier betydelig mellom pasienter. I dette prosjektet har vi i samarbeid med ledende internasjonale forskningsgrupper fått ny og viktig kunnskap om genetiske faktorers betydning for utviklingen av Parkinsons sykdom og om hvordan disse faktorene påvirker sykdomsforløpet. Vi har arbeidet med å identifisere molekylære sykdomsmekanismer og epigenetiske mekanismer, som har stort potensiale for å gi ny innsikt i sykdomsmekanismer som ikke kan identifiseres av andre forskningsområder. Ved å kombinere molekylære studier med etableringen av en prospektiv study av en gruppe pasienter er målsetningen å finne mekanismer som kan påvirkes av nye behandlingsmetoder. Prosjektet har gitt ny kunnskap om hvordan det viktigste genet for Parkinsons sykdom reguleres. Vi har etablert et samarbeid med en stor nederlandsk hjernebank og analysere data om hvordan epigenetiske faktorer påvirker hjernen ved sykdommen. Endelig har vi startet en stor undersøkelse av pasienter i den tidlige fasen av sykdommen. Denne studien vil pågå i mange år og vil kunne gi ny kunnskap om årsakene til Parkinsons sykdom.

Prosjektet har hatt flere virkninger ved at prosjektdeltakernes kompetanse har økt i form av utdanning av en person til doktorgrad, en deltaker er utnevnt professor og øvrige prosjekdeltakere har fått vesentlig økt innsikt i sykdomsårsaker ved Parkinsons sykdom. Prosjektet har medført etablering av forskningssamarbeid mellom flere forskningsgrupper i Norge og utlandet. Dette vil potensielt medføre langsiktg fremtidig samarbeid som øker muligheten for viktige forskningsresultater. Hovedeffektene av prosjektet er at det er publisert en rekke vitenskapelige artikler som bidrar til økt innsikt i årsakene til Parkinsons sykdom. Resultatene vil benyttes av andre forskere for å forstå sykdomsårsaker og finne nye behandlingsprinsipper for sykdommen. Prosjektet har bidratt til å produsere store mengder data som på liknende måte vil inngå i framtidige forskningsprosjekter.

This project is a cutting-edge study of Parkinson disease (PD), a devastating disease of the central nervous system affecting at least 5,000 adults in Norway. Over the last decade, research has demonstrated that vulnerability to brain disorders has a profound genetic component. A major current challenge is to identify the relevant molecular mechanisms and characterize how variability on the level of genes and pathways translates into the phenotypically diverse condition seen in clinical practice. This knowledge is crucial for the development of novel therapies targeting specific pathogenic processes, and enabling tailored treatment for the individual patient. PD is characterized by progressive decline in motor function leading to disability and impaired quality of life. Heterogeneity in clinical presentation is widely acknowledged and the rate of disease progression varies considerably. Through recent work our group has gained considerable insights into the genetic risk factors predisposing to PD. Building upon our experience and results from previous and ongoing research, this project is aiming to identify molecular mechanisms for disease risk and for diverse PD phenotypes. We will apply new technologies and analytical methods to disentangle genomic risk regions for PD. We will then study epigenetic mechanisms, which hold great promise to reveal new insights into pathogenesis not identified by other research areas. By combining these molecular studies with the establishment of a longitudinal cohort study, we hypothesize that we will identify mechanisms that can be targeted in improved treatment strategies.