Stem Cell Metabolic Dysfunction in Myeloid Leukaemia and its Therapeutic Targeting

Akutt myelogen leukemi (AML) er den vanligste formen for akutt leukemi hos voksne. Forekomsten øker med alder og prognosen for eldre pasienter er fortsatt dårlig. En bedre forståelse av AML er nødvendig for å overvinne disse problemene. Det interessante er at kreftceller og normale celler har forskjellig metabolisme, det vil si hvordan cellene skaffer seg energi. Endringer i forskjellige trinn i de metabolske prosessene er assosiert med utvikling av kreft og behandlingsresistens. Omkringliggende eller mer distale normale celler kan registrere intermediære metabolitter og dermed fange opp metabolske forstyrrelser i kreftceller. Disse intermediære metabolittene er vanligvis til stede inni cellen, men vil under spesielle forhold, som for eksempel ved metabolsk stress, skilles ut. Denne typen mekanismer har fått liten oppmerksomhet i forbindelse med leukemi. Til tross for store forsinkelser på grunn av eksterne årsaker som gruppen fremdeles opplever, har vi i fjor fortsatt vært i stand til å gjøre betydelige fremskritt i studier. Det metabolske mellomproduktet succinat og dets reseptor (Sucnr1) har så vidt blitt utforsket i sammenheng med hematopoiesis under helse eller sykdom til dags dato. Her viser vi at lav SUCNR1 representerer en markør for redusert overlevelse hos AML-pasienter. Behandlinger med succinat fremmet sykdomsprogresjon i musemodeller av pre-leukemisk myelopoiesis og AML, så vel som i AML xenografts. In vivo global sletting av Sucnr1-indusert utvidelse av hematopoietiske stam- og stamceller (HSPC) og hematopoiesis. Uavhengig sletting av Sucnr1 fra det hematopoietiske systemet resulterte i utvidelse av multipotente stamceller og differensierte celler, mens sletting av Sucnr1 fra Nestin+ stromale celler fremmet utvidelse av stamcellerommet, på en CXCL12-uavhengig måte. Dataene våre avslører at Sucnr1 bevarer transkripsjonsprogrammer som er karakteristiske for HSPC via kontroll av S100a8/S100a9. Dette prosjektet gir innsikt i de grunnleggende prosessene som regulerer blodstamcellefunksjon/dysfunksjon og kunnskap om markører for pasientprognose. Det terapeutiske potensialet til disse funnene bør utforskes videre i fremtidig forskning.

The research developed in this project has uncovered Sucnr1 signaling as a key regulatory pathway in the haematopoietic system that involves both the haematopoietic and stromal compartments of the bone marrow, and its dysregulation contributes to haematopoietic malignancies via control of S100a8/S100a9. Future research should further focus on the characterization of the therapeutic value of using Sucnr1 and/or S100a8/S100a9 as targets in the treatment of haematopoietic malingnancies.

Acute myeloid leukaemia (AML) is the most common form of acute leukaemia occurring in adults. Its incidence increases with age and the prognosis for the older patient remains bleak. Overcoming these problems will require a better understanding of AML. Growing data links altered cellular metabolism to tumourigenesis and resistance to therapies in several types of cancer. Interestingly, altered cell metabolism can be sensed among neighbouring or distal cells through succinate signalling, but this pathway has received little attention in the context of leukaemia. The primary aim of this project is to investigate the potential role of succinate signalling dysfunction in AML pathogenesis and its importance to human AML. A transgenic mouse model expressing the human N-RASG12D mutation in an inducible manner will be used, which confers HSC with a survival/proliferative advantage but it is not sufficient to recapitulate AML. Signalling through the Krebs cycle intermediate product succinate will be manipulated in vivo through drugs and additional genetic engineering aiming to induce leukaemic transformation in N-RASG12D mice, and in turn, allowing the potential value of succinate signalling to be tested in novel therapeutic strategies. Further, we will discriminate the potential contribution of the bone marrow niche in this process. Changes observed in mouse models will be validated in human patient samples. Thus, the present research will give insights into the basic processes that regulate HSC function/dysfunction and will allow the application of this knowledge to provide a novel platform for more efficient therapies against AML.