Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Stem Cell Metabolic Dysfunction in Myeloid Leukaemia and its Therapeutic Targeting

Alternativ tittel: Dysfunksjonell stamcelle-metabolisme og målrettet terapi i myelogen leukemi

Tildelt: kr 6,9 mill.

Akutt myelogen leukemi (AML) er den vanligste formen for akutt leukemi hos voksne. Forekomsten øker med alder og prognosen for eldre pasienter er fortsatt dårlig. En bedre forståelse av AML er nødvendig for å overvinne disse problemene. Det interessante er at kreftceller og normale celler har forskjellig metabolisme, det vil si hvordan cellene skaffer seg energi. Endringer i forskjellige trinn i de metabolske prosessene er assosiert med utvikling av kreft og behandlingsresistens. Omkringliggende eller mer distale normale celler kan registrere intermediære metabolitter og dermed fange opp metabolske forstyrrelser i kreftceller. Disse intermediære metabolittene er vanligvis til stede inni cellen, men vil under spesielle forhold, som for eksempel ved metabolsk stress, skilles ut. Denne typen mekanismer har fått liten oppmerksomhet i forbindelse med leukemi. Hovedmålet med dette prosjektet er å undersøke hvilken betydning dysfunksjonelle signaler fra intermediære metabolitter har for utvikling av AML. Humant pasientmateriale vil bli brukt i denne studien, og data vil bli validert in vivo ved bruk av genmanipulerte musemodeller som utrykker gener som fremmer utvikling av AML. Spesifikke intermediære metabolitter kontrolleres in vivo ved bruk av medikamenter i tillegg til genteknologi, slik at deres mulige verdi kan testes i nye terapeutiske strategier. I denne settingen vil vi også studere bidrag fra normale regulatoriske celler. Til tross for vesentlige forsinkelser som ikke kan lastes prosjektet, har vi hatt betydelig fremgang i de viktigste aspektene i dette prosjektet. Gitt mangelen på effektive antistoffer for å studere en murin metabolittreseptor, er en reportermuselinje blitt utviklet i samarbeid med CNIC (Madrid, Spania). Denne linjen er tilbakekrysset til en ren C57/BL6J linje. For øyeblikket indentifiserer vi celletypene som utrykker reseptoren ved bruk av både flowcytometri og Amnisteknologi. Vi har lykkes med å videreføre genmodifiserte mus som mangler reseptoren og har analysert den hematopoietiske fenotypen til disse musene, ekspresjonsdata og enkelt-celle RNA sekvensering, samt aldringsprosessen både in vivo og ex vivo. For tiden undersøker vi relevante molekylære signalveier som styrer fenotypen til disse musene in vivo ved bruk av forskjellige medikamenter. Videre har vi studert effekten av medikamentell behandling som kontrollerer signalisering av intermediære metabolitter i humane AML xenografter og dets effekt på maligne stamcellefunksjoner. I et nytt raffinert sett med eksperimenter har vi undersøkt de hematopoietiske og stromale virkningene i fraværet av reseptoren in vivo, ved bruk av et LoxP-system krysset med forskjellige Cre-modeller. Disse musene har til slutt blitt krysset med AML musemodeller for å bedre forstå de cellulære og molekylære mekanismene som er involvert i patogenesen. For tiden reproduserer vi eksperimenter for publisering. Den pågående forskningen viser lovende potensiale og vil gi innsikt i de grunnleggende prosessene som regulerer blodstamcellens funksjon/dysfunksjon. Vårt langsiktige mål er at denne kunnskapen skal kunne bidra til en ny plattform for mer effektiv behandling av AML.

-

Acute myeloid leukaemia (AML) is the most common form of acute leukaemia occurring in adults. Its incidence increases with age and the prognosis for the older patient remains bleak. Overcoming these problems will require a better understanding of AML. Growing data links altered cellular metabolism to tumourigenesis and resistance to therapies in several types of cancer. Interestingly, altered cell metabolism can be sensed among neighbouring or distal cells through succinate signalling, but this pathway has received little attention in the context of leukaemia. The primary aim of this project is to investigate the potential role of succinate signalling dysfunction in AML pathogenesis and its importance to human AML. A transgenic mouse model expressing the human N-RASG12D mutation in an inducible manner will be used, which confers HSC with a survival/proliferative advantage but it is not sufficient to recapitulate AML. Signalling through the Krebs cycle intermediate product succinate will be manipulated in vivo through drugs and additional genetic engineering aiming to induce leukaemic transformation in N-RASG12D mice, and in turn, allowing the potential value of succinate signalling to be tested in novel therapeutic strategies. Further, we will discriminate the potential contribution of the bone marrow niche in this process. Changes observed in mouse models will be validated in human patient samples. Thus, the present research will give insights into the basic processes that regulate HSC function/dysfunction and will allow the application of this knowledge to provide a novel platform for more efficient therapies against AML.

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol