Cysteine-lowering treatment against obesity: Human pilot trials

Overvekt og fedme er et raskt økende problem over hele verden, også i den norske befolkning. Fedme er forbundet med økt risiko for diabetes, hjertekarsykdom og kreft. Behandling av fedme er en utfordring: Diett og livsstilsendringer lykkes sjelden, fedmekirurgi er effektivt men har betydelige bivirkninger, og medikamentbehandling har hittil hatt begrenset effekt. Vi har over de siste årene undersøkt en aminosyre, cystein, og dets sammenheng med fedme. I både dyreforsøk og hos mennesker ser vi en sterk sammenheng mellom høyt cystein i blodet og fedme. I forsøk med gnagere har vi sett at endring av cysteinnivået med diett også endrer fedmen i forventet retning. Vi har identifisert 2 medikamenter som senker cysteinnivået i blodet. I museforsøk hindrer disse medikamentene fedmeutvikling. I tillegg har de gunstig effekt på glukose- og lipidmetabolismen, og reduserer fedmerelatert betennelse. Begge disse medikamentene er brukt hos mennesker, men for andre formål enn mot fedme og metabolske sykdommer. I dette prosjektet vil vi undersøke effekten av disse medikamentene på frivillige forsøkspersoner (med overvekt/fedme). Formålet er å identifisere lavest mulig dose som senker cysteinnivået med minst 30%. Vi startet med å gi en enkelt dosering av medikamentet mesna (sodium-2-mercaptoethane sulfonate) til menn med overvekt og fedme. Våre resultater viser at enkeltdosering av moderate doser mesna var effektiv i å senke cystein i plasma og ble godt tolerert (doi: 10.1111/dom.15210). Tre av fire doser mesna (800, 1200, og 1600 mg) senket cysteinnivået med minst 40% Siden pilotforsøket med mesna virker så godt på cysteinreduksjon i plasma, prioriterer vi å følge den behandlingen. Neste studie er nå under planlegging, hvor vi skal undersøke daglig mesna behandling over en kort periode (3-4 uker) hos friske overvektige personer. I disse pilotstudiene (fase 1 studier) er hovedmålet å beskrive sammenhengen mellom dose av medikament og senking av cystein, samt effekten av medikamenter på fedmerelaterte biomarkører (glukose og lipidmetabolismen, fettsyrer, aminosyrer og betennelsesmarkører). Vi registrerer også bivirkninger og toleranse. Hvis disse pilotstudiene er vellykket (dvs god senking av cystein, og god toleranse), åpner dette for større studier på overvektige personer der målet vil være å redusere vekt og grad av fedme.

Background: Obesity leads to diabetes, vascular disease, cancer and early mortality. Obesity prevention/treatment is a challenge since lifestyle intervention often fails, surgery is not suitable for everyone and existing drugs show poor efficacy. Through support from the Research Council of Norway, my research team has found a promising new target for modifying obesity: the amino acid cysteine (Cys). High plasma Cys is strongly associated with obesity and fatness (adiposity) in humans. In mice, we have shown that two Cys-lowering drugs (Mesna and buthionine sulfoxide, BSO) reduce body weight, in particular body fat. They also improve glucose metabolism and reduce systemic inflammation. Both drugs are in clinical use for other purposes. Their effects on human energy metabolism are not known. In an application to ERC, seeking funding for the human studies, the project reached the second step and most reviewers considered it highly original and of groundbreaking nature. However, the reviewers considered that it was too risky due to limited data from humans. Aim: To examine the effect of Mesna and BSO on plasma Cys and obesity-related biomarkers in humans Approach: In healthy non-obese men, we will use pharmacological modelling based on response to single doses of Mesna or BSO to determine the maintenance dose that will lower plasma Cys by at 30%. We will then perform short-term trials (1-3 wk), using the lowest dose possible, in healthy and obese men (BMI 30-35 kg/m2), examining the effect on plasma Cys, glucose, fat and amino acid metabolism, hormones and inflammation markers. Safety, including effect on major organ systems, will be assessed. Implications: If these pilot drug trials with Mesna or BSO are successful (i.e., good tolerance, lower plasma Cys, improved obesity-related biomarker profiles), it will open for larger trials in the target population of obese subjects. It will also advance the possibility of successful outcome in a new EU application.