Characterizing and modulating the insulin-producing beta-cell fate in monogenic diabetes by using novel genetic setups

Målet med dette prosjektet var å studere og kontrollere de molekylære forandringene som karakteriserer utviklingen av diabetes. For å nå dette målet designet vi, ved hjelp av en kombinasjon av førsteklasses genetiske verktøyer, modeller som gjenskaper en av de mest vanlige arvelige monogene diabetessykdommene, MODY3. Denne sykdommen er forårsaket av mutasjoner i HNF1A genet. Disse modellene etterlignet MODY3 ved å introdusere mutasjoner i HNF1A i de langerhanske øyene som er ansvarlig for insulin og annen hormonproduksjon i bukspyttkjertelen. Ved å bestemme celletypen, tidspunktet og organet hvor mutasjonen skal inntreffe har vi oppnådd ny innsikt i HNF1A rolle i diabetes. Ved introduksjon av mutasjonen i de insulinproduserende beta-cellene, så vi at musene utviklet en mild form for diabetes, og at sammensetningen av cellene i de langerhanske øyene var endret til fordel for andre celletyper. Vi observerte at denne effekten kun var synlig dersom musene var født med mutasjonen og ikke om den ble introdusert etter fødsel. Ved å uttrykkerHNF1A mutasjonen i alle øy-cellene så vi at musene utviklet alvorlig diabetes, i tillegg til at celleidentiteten til enkelte celletyper ble forstyrret. På et molekylært nivå så vi en alvorlig deregulering av signatur-gener som sørger for at øycellene opprettholder sin celleidentitet. Dette betyr at beta-celle og de andre celletypene ikke kan oppretholde normal funksjonalitet. Disse funnene peker på HNF1A som en viktig regulator for korrekt utvikling og funksjon i bukspyttkjertelen og at deregulering av dette genet endre sammensetning av dette organet og dets funksjon.

We generated a timeline of the cellular and molecular changes underlying MODY3 development and identified ways to significantly ameliorate the condition. Based on the genetic models, pipelines, and tools that were developed while performing this research, we established a strong network of novel local, national and international collaborations. The identification of strategies able to improve the diabetes state prompted new collaborations with relevant local clinicians. If our research proves clinically translatable, this project paved the ground for better diabetes management. By abroad research stages and collaborations, we transferred to Bergen materials and expertise (transgenic mouse lines, cell lines, analysis pipelines, circadian rhythms setups, islet isolation). One PhD student and one MSc student used the generated data for their theses, while 3 newly recruited PhD students are now working on distinct research aspects uncovered in this work.

Diabetes is characterized by hyperglycaemia resulted from the impaired ability of the body to produce or respond to insulin. This group of energy metabolism diseases is showing an alarming increase in the incidence rate, the worldwide prevalence being estimated to rise from 2.8% in 2000 to 4.4% in 2030. The two prevailing forms of diabetes are exceedingly difficult to study due to their complex aetiology caused by an intricate genetic/environmental interaction (polygenic and multifactorial). Consequently, their exact causational factors and underlying mechanisms have not yet been defined. Using novel setups, we plan to comprehensively characterize and modulate the systemic cellular processes and molecular mechanisms defining the insulin-producing beta-cell fate in a maturity-onset monogenic diabetes disorder (MODY3 due to HNF1alpha mutation). Specifically, this proposal addresses the following key questions: (1) What are the systemic cellular and molecular mechanisms characterizing beta-cell dysfunction and diabetes onset? (2) Could they be delayed or reversed? To address these issues, we propose an innovative strategy combining the reliability of genetic cell-tracing analysis and the precision of three complementary murine MODY3 models. This systemic approach will provide unprecedented insights into the mechanisms and dynamics underlying diabetes as well as age-related monogenic disorders. Concretely, by analyzing the beta-cell decay in a niche context, we shall generate the first dynamic cellular and molecular timeline of a slowly progressive MODY disorder and attempt its modulation.