INNO Indigo, Multilayer Nano-Capsules and targeted DNA vaccines for Immunotherapy of Cancer

Nanoteknologi spiller en viktig rolle for levering av medisiner for ulike sykdommer. Inno Indigo prosjektet er ett EU/India konsortium som ønsker å utvikle en multivalent nanoplattform ved å konstruere nanopartikler som selektivt kan levere medisiner eller DNA vaksiner mot kreft. Prosjektets deltakere ved UIO utvikler den målstyrte DNA vaksinen mot myelom, en type B cellekreft. Nanopartikler er foreslått å bli aktivt holdt igjen av kreftsvulsten slik at de anrikes der. Naturlige forbindelser som gurkemeie (curcumin) har blitt foreslått å ha en beskyttende effekt mot kreft, ved å sensitivere tumorcellene og indusere apoptose (celledød). Et problem for slike naturlige forbindelser er ofte lav stabilitet in vivo, uspesifikk fordeling i kroppen og at de ikke bare finner kreftcellene. Lasting av gurkemeie på nanopartikler er en strategi for å øke stabiliteten men også øke mengden som kommer til kreftcellene. Folat-konjugerte nanopartikler vil gjennom binding av reseptorer som er over uttrykt på enkelte kreftceller gi enda bedre aktiv dirigering. De nye nanopartiklene ble lastet opp med gurkemeie samtidig som de har en pH-sensitiv frigjøring av medisinen. Dette vil gi en frigjøring av medisinen i kreftsvulsten som vil ha lavere pH. Vi viste også at disse folatnanopartiklene med gurkemeie hadde en reduserende effekt på kreftcelle delingen og migrering. Partiklene viste også reduserende effekt på tumorvekst i mus. Subenhetsvaksiner er i sammenligning med vanlig proteinvaksiner attraktive som vaksiner ved at responsen fokuseres spesielt mot egnede vaksine mål eller vaksineantigen. Men subenhetsvaksinene har vært plaget av lav effektivitet. Målstyring av vaksineantigenet til antigen-presenterende celler, deriblant dendrittiske celler (DC), er vist å øke effektiviteten. Dette skjer ved spesifikk binding av vaksinen til reseptorer på overflaten av cellene, slik at antigenet blir tatt opp av cellen og videre stimulering av immunsystemet starter. Vi har sammenlignet flere ulike målstyringer i BALB/c mus. Her finner vi at målstyringen påvirker mengden og subtypen på IgG antistoffene som produseres, det vil si at målstyringen kan styre responsen i en Th1 eller Th2 retning. Ved å målstyre mot de såkalte krysspresenterende dendrittiske celler via spesifikke reseptorer, vil vaksinen starte tumorspesifikke Th1 responser og cytotoksiske CD8+ T celler som er særdeles viktig for beskyttelse mot kreft. Målstyrte kreftvaksiner i form av DNA vaksinering etterfulgt av elektroporering, for økt oversettelse til vaksineprotein, er testet i en myelom og en B-celle lymfom musekreftmodell. Disse målstyrte DNA vaksinene viste beskyttelse mot kreft. Vaksinen ga flere antigenspesifikke IFN-gamma T celler og fjerning av CD8+ T celler hemmet beskyttelsen mot tumor etter vaksinering. Ved nærmere analyser ser vi at stedet for DNA vaksinering også er avgjørende. Vaksinering intra muskulært gir mer cytotoksiske T celler og bedre drap av tumor enn intra dermal vaksinering. Målet er å kombinere nanopartikler med disse DNA vaksinene for å øke tumorbeskyttelsen enda bedre.

Cancer remains a challenge of modern mortality as the treatment regimens are still not sufficient to overcome it. Folic acid-nanoconjugates Nanocapsule have the capacity to replace currently used toxic anticancerous agents which thus provides an innovative direction for research in novel non-conventional agent`s highly applicable in the field of biomedicine. The nanoconjugate increased the anticancer effect of natural compound curcumin. Similarly, the use of DNA vaccine against tumor is likely to have few side-effects compared to current cancer treatments (surgery, chemotherapy, and irradiation). The project may therefore result in new and better treatment of human multiple myeloma. The social benefit of establishing efficient cancer vaccines is obvious.

Nanotechnology plays an important role in delivering drugs or DNA vaccines in various disease models. In this project, using multivalent nano-platform, we will engineer nanoparticles that can selective deploy tumoricidal drugs and DNA vaccines. The UIO partner of the project will develop targeted DNA vaccines that encode B-cell cancer antigens. When targeting the vaccine to crosspresenting dendritic cells via specific receptors, cytotoxic CD8+ Tcells against the tumor will be induced. These targeted tumor vaccines will be tested in the MOPC315 myloma and the A20 B lymphoma mouse experimental models. These vaccines will be evaluated in the cancer models for in vivo efficiacy as DNA vaccination with electroporation, targeted protein vaccine combined with laser poration of skin (PLEASE apparatus). Finally, nanoparticles developed by the other partners of the project, containing DNA or mRNA as well as protein with adjuvants will be evaluated as a vaccine delivery platform.