Establishment of experimental genetic cardiology in Norway

I dette prosjektet har vi etablert eksperimentell genetisk kardiologi som forskningsområde i Norge. Hjertesvikt er en ledende årsak til sykdom og lidelse i verden, noe som indikerer at viktige sykdomsmekanismer ikke påvirkes tilstrekkelig av dagens behandling, og at de årsaksgivende molekylære mekanismene er dårlig forstått. Forskning er essensielt for at vi i fremtiden skal kunne tilby effektiv behandling. Arvelige genmutasjoner fører til familiær hjertesvikt. Blant dem finner vi hypertrof kardiomyopati (HCM), den vanligste årsaken til plutselig død hos unge, inkludert idrettsutøvere. Ved dilatert kardiomyopati (DCM) skyldes 20-50% av tilfellene arvelige genmutasjoner. HCM og DCM finnes hos henholdsvis 1:500 og 1:250 personer. Her studerer vi underliggende molekylære mekanismer for HCM og DCM ved hjelp av basalforskningsmetodologi som inkluderer HCM og DCM musemodeller med genmutasjoner ofte sett hos pasienter, hjerteprøver fra pasienter og hjerteceller i kultur. Vi har utstrakt nasjonalt og internasjonalt samarbeid. Molekylene syndecan-4, fibromodulin, lumican, titin og ADAMTSL2 og 3 undersøkes I henhold til våre hypoteser. Disse proteinene finnes enten i hjertemuskelcellene eller fibroblastene i hjertet. Vi har funnet viktige roller for to proteiner med hittil ukjent rolle, ADAMTSL2 og 3, i regulering av hjertets pumpefuksjon og arrvevsdannelse (fibrose). Disse proteinene hemmer TGFbeta, myofibroblastomdannelse og fibrose, og kan derfor være klinisk relevante. På dette temaet ble en artikkel om ADAMTSL2 publisert 5.10.21, en doktorgrad levert 30.09.21 og disputas avholdt 18.03.22, samt at en ytterligere artikkel om ADAMTSL3 nå er under andre revisjonsfase for publikasjon. Flere internasjonale samarbeid om titin-mutasjonsmus er pågående, vi har flere Oslo-samarbeid på HCM-musen, og prosjekter omkring proteoglykanene syndecan-4, fibromodulin og lumican utføres i Oslo.

I dette prosjektet har vi brukt basalmedisinske, translasjonelle tilnærminger for å bedre forstå arvelig hjertesvikt. Vi har brukt pasientprøver, musemodeller og cellekulturer og mange ulike hjertefenotypingsprotokoller og molekylærbiologiske teknikker. Vi har økt vår forståelse for underliggende molekylære mekanismer fo rhjertesvikt og hjertefibrose, og spesielt identifisert at ADAMTSL2 og ADAMTSL3 er hemmere av fibrose, eller arrvevsdannelse, i hjertet. Vi har derfor identifisert disse proteinene som mulige terapeutiske mål. Dette kan brukes videre av forskningssamfunnet og industrien i søken etter å utvikle bedre terapi for de mange som lever med hjertesvikt. Vi har produsert forskningsartikler og en doktorgrad.

This proposal aims at establishing experimental genetic cardiology in Norway. Heart failure is a leading cause of morbidity and mortality, affecting millions of patients. Despite improved management, heart failure remains a major cause of death indicating that important pathogenic mechanisms are not modified by the treatment. This shortcoming of modern medicine points to a lack of understanding of the molecular mechanisms underlying failure, and increased research efforts are warranted. Heart failure results from impairment of the systolic and/or diastolic properties of the heart. It has several causes, including inherited genetic mutations. Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is a genetic form of heart failure. In HCM, hypertrophy of the heart walls, cardiomyocyte disarray and fibrosis result in diastolic heart failure and severe arrhythmias. HCM is the most frequent cause of sudden death in young adults, including athletes. In dilated cardiomyopathy (DCM), thinning of the walls in combination with ventricular dilatation and fibrosis result in systolic heart failure, and the genetic origin is 20-50%. DCM is the most common cause of heart transplantation. HCM and DCM are relatively common genetic diseases with prevalence of 1:500 and 1:250, respectively. This proposal aims at improving the understanding of molecular mechanisms at play in HCM and DCM, using basic science approaches. Two highly clinically relevant mouse models are central in the experimental studies, i.e. the aMHC R403Q HCM mouse and the TTNdA DCM mouse. Next to in vivo mouse studies, heart samples from patients with HCM and DCM and cardiac cell cultures will be investigated using numerous molecular biology techniques. In specific, the roles of proteoglycans syndecan-4, fibromodulin, lumican and glypican will be explored in HCM disease progression, and the roles of titin and ADAMTSL3 in DCM. The projects include substantial international collaboration.