Intergenerational Transmission of Internalizing and Externalizing Psychopathological Spectra: A Genome-Wide Complex Trait Study

Psykiske lidelser påvirker 10-20 % av barn og unge over hele verden, og er en av de viktigste årsakene til uførhet hos voksne. Vanlige psykiske lidelser (CMD) hos både barn (f.eks angstlidelser, depresjon, atferdsforstyrrelser og ADHD) og voksne (f.eks angstlidelser, depresjon, rusmiddelmisbruk, antisosial personlighetsforstyrrelse, og voksen ADHD) kan deles inn i et internaliserende og et eksternaliserende spektrum. Eksternaliserende lidelser kjennetegnes av en generell risiko for uregulert atferd, og fra ungdomsårene også rusmiddelmisbruk og antisosial atferd. Internaliserende lidelser omfatter lidelser som depresjon, generalisert angstlidelse og ulike fobier. Det er en sterk sammenheng mellom CMD hos foreldre og barn, og en CMD hos foreldre er funnet å være den viktigste risikofaktoren for samme lidelse hos barnet. Assosiasjoner mellom CMD hos foreldre og barn kan skyldes tre forskjellige typer av intergenerasjonell overføring av risiko: 1) familiemedlemmer deler genetisk risiko, 2) familiemedlemmer deler risikomiljøer og 3) direkte effekt av CMD hos foreldre som fører til CMD hos barn. Målet med dette prosjektet er å prospektivt studere genetiske og miljømessige typer av intergenerasjonell overføring av risiko fra CMD og alkoholbruk hos foreldrene til CMD hos barn. Vårt mål er dermed å bidra til å klarlegge årsaksmekanismene bak disse lidelsene. Slik kunnskap er et nødvendig fundament for utvikling av effektiv forebygging og behandlingsstrategier. Teorier og påstander om årsaksprosesser ved CMD er med på å utforme offentlig politikk med hensyn til forebyggende arbeid og behandling. Det er derfor av stor betydning for å klargjøre de underliggende årsaksmekanismene. Forskere i prosjektet har studert hvordan ulike former for psykopatologi kan forklares av en enkelt risikofaktor. Denne faktoren kan best beskrives som personlighetstrekket nevrotisisme. Prosjektet har utviklet nye metoder for å beskrive hvordan arvbare egenskaper hos foreldre påvirker barns psykiske helse. Disse modellene kombinerer både slektskap og genotypiske data, og viser på den måten samme fenomen med grunnleggende ulike metoder Prosjektet ønsker å studere mekanismer for foreldre-barn assosiasjoner nærmere ved å inkludere foreldres bruk av psykofarmaka som mulige mediatorer for intergenerasjonelle effekter av psykisk helse. Dette vil bidra til å bedre forstå mekanismer for assossiasjoner som ikke kan forklares av genetisk overføring. Deltagere i prosjektet har deltatt i en omfattende metastudie (n=42 998) på manifesteringen av genetisk risiko for psykiske lidelser hos voksne på psykiske lidelser i barne og ungdomsår. Dette er et viktig gjennombrudd og et uvurderlig grunnlagsmateriale for videre analyser av genetisk og miljømessig overføring av risiko. Deltagere i prosjektet har benyttet children-of-metodene utviklet i prosjektet til å publisere studier av overføring av risiko innenfor både eksternaliserende og internaliserende domener fra svangerskap til samtidig overføring av risiko i skolealder. Prosjektet har produsert programvaren «svcmr» (structured variance component models with relationship matrices). Svcmr er en nyskapende tilnærming til estimering av genetiske og mijømesisge varianskomponenter ved bruk av store matriser av slektskap i hele befolkningen. Dette er en integrering av genetiske metoder bruk i dyrestudier inn i strukturelle ligningsmodeller brukt i human forsking, slik at alle slektskap i befolkningen kan benyttes og analysetiden blir dramatisk forkortet. Svcmr tilgjengeliggjør multivariat genetisk forskning på store registerdata som i de nordiske landene. Svcmr er fritt tilgjengelig for forskere som public domain software. Et av prosjektets største milepæler er nådd ved å publisere en versjon av M-GCTA som kan benytte triadiske genomiske data fra mor, far og barn: Trio-GCTA. Dette er en nyskapende metode som indekserer alle direkte og indirekte genetiske effekter i en familie. Prosjektet har i tilllegg til metodeartikkelen publisert to artikler på angst og depresjon og en artikkel på ADHD hos barn hvor varianter av denne metoden benyttes. Metoden gir grenseprengende estimater på den totale effekten av foreldres arvbare trekk på barns psykiske helse gjennom miljøet «genetic nurture» og tilhørende genotype-miljø korrelasjon. Metoden har vekket betydelig interesse og flere internasjonale forskningsgrupper har startet å benytte den i samarbeid med forskere i prosjektet. Postdoc i prosjektet ble nominert til the Fulker award gitt av the Behavior Genetics Association i 2022 for Trio-GCTA. Resultater fra prosjektet har vært av stor betydning for at prosjektlederen mottok et European Research Council Consolidator Grant i 2022.

-

Knowledge on causality is the sine qua non of prevention. However, the causal mechanisms for mental disorders are largely unknown. The strongest predictor of a mental disorder in childhood is to have a parent with the same disorder. We will move beyond the conventional study of associations and directly address the causality of intergenerational transmission of risk for psychopathology. Associations between psychopathology in parents and children could be due to three different modes of intergenerational transmission of risk: 1) risk genes shared among family members, 2) risk environments shared among family members, and 3) direct effect of psychopathology in parents (direct environmental). We will use an exceptional multi-generational dataset comprising DNA markers from complete families; genetically informative extended pedigrees; and measures of psychopathology and normal personality in mothers, fathers, and children. We will therefore be able to use both molecular genetic analyses of genomic similarity in unrelated individuals and quantitative genetic analyses of extended pedigrees. We aim to estimate genetic, shared environmental, and direct environmental modes of intergenerational transmission of risk for psychopathology, the genetic correlation between mental disorders in parents and mental disorders in children, and the impact of genomic and phenotypic similarity in parents on prevalence and heritability of mental disorders. First, this project will increase our understanding of core aspects of psychopathology. Second, and most importantly, it will point to prevention strategies that are likely to be successful or unsuccessful. Policy on prevention and treatment are guided by theories and claims about causal processes. It is therefore of the highest importance to clarify the underlying etiological mechanisms through empirical evidence. Prevention and intervention based on either genetic or environmental knowledge on causality could be very different indeed.