Impact of epithelial cell plasticity programs on the anti-tumor immune-response

Immunsystemet patruljerer effektivt kroppen på jakt etter kreftceller. Det har imidlertid blitt vist at kreftceller innehar en unik evne til å endre seg i samspill med naboceller og fysiske og kjemiske faktorer i det omkringliggende vevet som ødelegges. Denne unike evne til å endre både form og karakter, såkalt ervervet plastisitet, gjør det mulig for kreftcellene å unnslippe gjenkjenning, og dermed også potensielt dødelige angrep fra immunceller. I dette arbeidet har vi benyttet den teknologiske plattformen 'MicroEnvironment MicroArray' (MEMA) hvor robot printede kombinasjoner av ulike mikromiljø komponenter inspirert av normalt brystvev, samt brystkreftvev har blitt benyttet til å studere hvordan kombinsjoner av mikromiljøkomponenter kan indusere fenotypiske endringer og uttrykk av kjente markører for epitelial plastisitet i en isogen serie med epiteliale celler fra humant brystvev (HMEC) som viser en økende grad av malignitet. De mest maligne cellene viste redusert evne til å respondere på ulike mikromiljø, men ulike mikromiljø komponenter ble funnet å kunne indusere epitelial plastisitet selv i de maligne cellene på en ikke-sporadisk måte. De to reseptor tyrosin kinasene AXL og c-KIT som representerer attraktive angrepspunkt i maligne cellene. Selv om de molekylære mekanismene involvert ikke er fullstendig kartlagt, er kreftcellenes adaptive fenotypiske plastisitet også i økende grad koblet til resistens mot immunterapi, inkludert immun sjekkpunkt-hemmere som nå er godkjent for bruk i behandling av flere kreftformer, inkludert ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Vår målsetning har vært å belyse hvordan den epiteliale plastisiteten indusert av kreftcellenes mikromiljø kan gjøre disse kreftcellene i stand til å unngå en produktiv immunsynapse og et påfølgende dødelig kyss fra immuncellene. En produktiv immun synapse er en forutsetning for at kreftceller skal kunne utryddes ved hjelp av kroppens eget immunsystem. Våre resultater belyser de molekylære mekanismene som ligger til grunn for at epitelial fenotypisk plastisitet gjør kreftcellene mindre synlige for immunceller (cytotoksiske T-celler og NK celler) og følgelig også medierer resistens mot behandling med immun sjekkpunkt-hemmere. Vi har vist at AXL signalering i NSCLC induserer autofagi og at AXL hemming i disse cellene induserer en immunogen celledød med frisetting av alarminer som tiltrekker immunceller. Våre resultater støtter AXL som en potensiell biomarkør for terapiresistente maligne kreftsvulster, samt et lovende angrepspunkt i kombinasjon med immun sjekkpunkt hemmere. Kombinasjonen av AXL hemmere og immun sjekkpunkt hemmere er under klinisk utprøving.

The final original results of the research has been disseminated as original research articles published in high-impact peer-reviewed international journals (e.g Journal of Thoracic Oncology (2018 impact factor: 12.460, ranking oncology: 10th of 229 journals, respiratory system 3rd of 63 journals), Cancer Immunology Research (impact factor: 8.619). As the results of the proposed project may have important clinical implications, an important aim for the project leader is to communicate the results also in an educational manner to medical doctors and oncologists (patent pending/ ongoing clinical trials), several review articles and book chapters covering the knowledge into the concept of epithelial plasticity and the impact of targeting epithelial plasticity in order to sensitize cancer cells to treatment with immunotherapy has been published in order to provide a wider dissemination of the research to a broader audience of scientists and clinicians.

Avoiding immune destruction has been outlined as one of the emerging hallmarks of cancer. The proposed research project addresses the fundamental question of how epithelial-derived tumor cells evade immune recognition and destruction through coopting epithelial plasticity programs. Our preliminary results show that the receptor tyrosine kinase Axl plays a common role in regulating cell state transitions in normal epithelial stem cells and phenotypic plasticity in aggressive, therapy-resistant carcinoma cells. We predict that tumor cell plasticity will emerge as a crucial and confounding resistance mechanism to cancer immunotherapies, and thus the outlined objectives of this application aims to explore the molecular mechanisms employed by a scientific collaboration with the world-leading experts in cellular plasticity programs (Professor Jean-Paul Thiery) and tumor immunology (Professor Chouaib, Gustave Roussy, Paris). The impact of the Gas6-Axl signaling pathway on immune cell mediated cytotoxisity will be assessed, and the impact of the signaling pathway on the formation and stability of the immunological synapse will be explored. Further an Microenvironment Array (MEArray) platform will be developed and applied as a novel screening tool to identify how microenvironments comprising different combinations ECM proteins, soluble factors and oxygen tension affect tumor cell plasticity and responses to immune cell mediated cell killing. The project plan is designed to support the mobility and scientific career development of a young, early-stage female project leader in the rapidly growing field of cancer immunology. In summary, the project is expected to yield unique insight into the underlying mechanisms of tumor immune evasion by a therapeutically actionable signal transduction system. This knowledge will have important therapeutic implications and can provide a conceptual basis for development of new therapeutic strategies in cancer treatment.