Lactate-sensing fibroblasts in stroke

Hvert år rammes millioner av mennesker av hjerneslag, og hjerneslag er dermed den viktigste årsaken til funksjonshemming blant voksne. En av de beste forebyggende strategier mot slag er trening, men om man bør trene med høy eller mer moderat intensitet for å oppnå beskyttelse mot slag, er ikke undersøkt. Vi har tidligere vist at en laktatreseptor, HCAR1, finnes på fibroblaster i hjernehinnene, særlig i pia mater (Lauritzen et al., 2014; Morland et al., 2017). Vi har videre vist at aktivering av denne reseptoren, ved høy-intensitets intervalltrening eller ved laktatinjeksjoner, fører til økt tetthet av blodkar i hjernen (Morland et al., 2017). I dette prosjektet har vi undersøkt om laktatreseptoren har en rolle i behandlingen etter hjerneslag. Vi har vist at HCAR1 er lokalisert i choroid plexus -der CSf produseres- og i langs veggen av tredje ventrikkel (Hadzic et al., 2020). Vi har videre studert om HCAR1 er involvert i trenings-indusert forebygging av slag (Geiseler et al., in prep) eller i behandling etter slag (Geiseler et al., in prep). Til slutt har vi studert om HCAR1 regulerer nevrogenese. Vi har vist at HCAR1 induserer nevrogenese i subventrikulærsonen men ikke i hippocampus (Lambertus et al., 2020). Videre har vi studert om høy eller lav-til-medium treningsintensitet er det optimale for å opprettholde nevrogenese i de to nevrogene nisjene i hjernen (Lambertus et al., in prep).

-

Millions of people suffer from stroke every year, and stroke is the main cause of disabilities among adults. One of the best preventive strategies in stroke is exercise, but no consensus has been reached regarding the optimal exercise regime. We have recently shown that a lactate receptor, HCAR1, is present and active in the brain. In a follow-up (submitted as a letter to Nature), we demonstrate high levels of HCAR1 on fibroblasts in the meninges, especially in the pia mater. We further show that activation of these receptors, by lactate injections or high-intensity interval exercise, induces angiogenesis through a VEGF-dependent mechanism in the brain of wild type mice but not in HCAR1 knock-out mice. Growth factors like VEGF, FGF2 and IGF-1, all of which can be released from fibroblasts, are important regulators of recovery after ischemia. In particular, the combined action of these growth factors regulates the migration of neuronal stem cells into the ischemic area and their proliferation into functional neurons to rescue brain function. We therefore hypothesize that lactate-sensing fibroblasts of the meninges represent a novel therapeutic and preventive target in stroke, and that this may underlay the beneficial effects of exercise. New evidence suggests that fibroblasts themselves can migrate into the brain parenchyma and differentiate into functional neurons. If lactate released from the ischemic area can initiate HCAR1-dependent neurogenesis, this is a likely protective mechanism in stroke. Through the same mechanisms, activation of HCAR1 by circulating lactate may underlie the beneficial effects of exercise in stroke. The present project will investigate the potential lactate-dependent reprogramming of fibroblasts to neurons, their HCAR-dependent release of growth factors, and the impact of these mechanisms in cerebral stroke.