Tilbake til søkeresultatene

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Identifying new monogenic autoimmune syndromes

Alternativ tittel: Identifisering av nye monogene autoimmune syndromer

Tildelt: kr 10,1 mill.

Autoimmunitet rettet mot hormonproduserende organer står samlet for mer enn halvparten av alle former for organspesifikk autoimmunitet. Mange mennesker er rammet av to eller flere av disse sykdommene, ofte med en familiær opphopning hvor en eller flere av disse tilstandene oppstår i flere generasjoner og på tvers av søskenkull. Den rådende oppfatning er at de aller fleste av disse sykdommene er forårsaket av den samlede effekten av variasjoner i flere risikogener i samspill med miljøfaktorer. Vi har imidlertid nylig identifisert en rekke hittil ukjente dominante mutasjoner i autoimmun regulator (AIRE) genet. I stedet for alvorlig autosomal recessiv sykdom med debut i barndommen (APS-1), har pasientene med dominante mutasjoner en mildere fenotype med senere debut. I samarbeid med Weizmanninstituttet i Israel har vi etablert og karakterisert en rekke CRispr/Cas9 musemodeller der vi kan vise at de dominante mutasjonene i heterozygot tilstand hemmer AIRE-regulert transkripsjon på samme måte som de recessive. En artikkel med resultatene er publisert i J Experimental Medicine (Goldfarb et al 2021). Parallelt arbeider vi i Bergen med 2 tilsvarende musemodeller, blant annet en spleisemutasjon funnet i 2 familier med mild sykdom. Musemodellen med spleisemutasjon viser mildere fenotype enn en ren knockout, muligens grunnet en ufullstending spleising som gir noe uttrykk av villtype protein. Dette arbeidet vil publiseres i 2022. Videre undersøker vi varianter i AIRE som er funnet hos pasienter med alvorlig forløp av Covid-19. Om lag 10% av disse har autoantistoffer mot interferoner, noe de har felles med pasienter med autoimmun polyendokrint syndrom type 1 (APS-1), resultater som er publisert i tidsskriftet Science (Bastard et al, Science, 25 September 2020) og vi har sett på hva som skjer med APS-1 pasienter som har fått Covid-19 (Bastard et al. J Exp Med 2021). Nylig startet vi to nye prosjekter med mål om å studere sirkulerende immunceller hos APS-1 pasienter. Vi har etablert 10x sin single cell teknologi på UiB og samarbeider tett med kjernefasiliteter for sekvensering og bioinformatikk for å bygge lokal kompetanse. Teknologien muliggjør å se på det totale genuttrykket i et stort antall immunceller samtidig som man sekvenserer reseptorene til T-cellene. Vi tror at dette vil avdekke tidligere ukjente irregulariteter i immunsystemet. Vi har til nå analysert alle immuncellene 8 pasienter og 8 kontroller og resultatene forventes å publiseres i 2022. I tillegg har vi sortert ut og ekspandert regulatoriske T-celler hos 8 pasienter og 8 kontroller og vil analysere disse i løpet av 2022. I det andre prosjektet vil vi etablere en standarisert «high throughput»-metode for å kunne karakterisere immuncellene hos ett stort antall norske Addison pasienter. Dette vil bli gjort med CyTOF som lar oss se på 37 forskjellige cellemarkører samtidig, og dermed beskrive mange ulike cellepopulasjoner ned til enkeltcelle-nivå. Vi har til nå analysert 50 pasienter og 50 kontroller, og resultatene vil publiseres i 2022. Vi har akkurat gjennomført den første genomvide assosiasjonsstudien (GWAS) på autoimmun binyrebarksvikt (1223 norske og svenske pasienter med autoimmun binyrebarksvikt og 4097 kontroller). Dette er den suverent største genetiske undersøkelsen av autoimmun binyrebarksvikt som noensinne er gjort og artikkelen ble publisert i Nature Communications (Eriksson et al. 2021) Analysene viste blant annet at en kodende variant av AIRE-genet kan gi økt risiko for autoimmun binyrebarksvikt. Vi er allerede i gang med oppfølgingsstudier for å karakterisere denne tidligere ukjente variantens påvirkning på proteinets funksjon, analysere proteinkrystallstrukturen og generere en Crispr/Cas9 modell. Som en oppfølgerstudie til GWAS vil vi i det samme datamaterialet nå se på kjønnsulike genetiske endringer (for eksempel X-kromosomet, XWAS), kopinummervariasjon, polygen risikoscore og mitokondrie-DNA varianter. Fra GWAS har det også blitt slått fast at vanlige autoimmunitets-gener også predisponerer for Addisons sykdom, deriblandt CTLA-4. Dette er en hemmende reseptor på T celler, og spesielt på T celler med funksjon å slå av aktivering av immunsystemet, såkalte regulatoriske T celler. Vi vil undersøke celler fra pasienter og kontroller med og uten «CTLA-4 risk-varianten» for å kaste lys over den funksjonelle effekten av riskvarianter i dette genet. Målet vil være å se om man kan bruke noen av disse variantene/genene som terapeutiske mål. Det andre store delprosjektet har som mål å direkte identifisere nye monogene årsaker til autoimmunitet ved hjelp av helgenomsekvensering. 200 personer ble sekvensert i 2020 og analyseres nå. Det vil også komme en artikkel som beskriver familer med opphopning av Addison

From our extensive genetic study, we have mapped up to 40% of the genetic risk for AAD. With these data, we have developed a polygenic risk score analysis (PRA) to assess the relative risk to develop ADD. Preliminary results from the whole genome analysis on extreme cases (families or children) found no novel monogenic forms, however the non-afflicted family members have similar PRA scores as sporadic AAD patients. Thus, we should be able to provide clinically relevant genetic risk assessment of developing ADD in at-risk populations. Combining single cell sequencing of immune cells with phenotypic immune profiling in both APS-1 and Addison patients, will provide us with an unique framework for understanding the autoimmunity mechanism and feed into future steps of novel therapeutic approaches to autoimmune diseases. The insight learned from gene to function studies can be translated into designing more efficient and cost-effective diagnostic and personalized immunotherapy

Autoimmune diseases affect several hundreds of millions of patients worldwide. Collectively, they are among the leading causes of morbidity, chronic illness and death. Autoimmunity directed towards the thyroid, pancreatic islets, gastric mucosa, and adrenal cortex, accounts for more than half of all forms of organ-specific autoimmunity in the USA and Europe. Many individuals are affected by two or more of these diseases with familial clustering. Current dogma dictates that the vast majority of these disease are caused by the collective effects of multiple susceptibly genes (30-50)in interaction with environmental factors. We recently identified a number of hitherto unknown dominant mutations in the autoimmune regulator (AIRE) gene. Instead of the severe autosomal recessive childhood onset autoimmune polyendocrine syndrome type 1 (APS-1), these individuals presented with a milder phenotype with later onset, often masquerading as common organ-specific autoimmunity. Based on these and similar findings we now hypothesize that single gene mutations in key pathways involved in immunological tolerance are much more common than previously acknowledged. Bringing together leading experts in the fields of immunology, endocrinology, genetics, and bioinformatics with access to a European network of patient registries and biobanks, state-of-the-art genetic and bioinformatics tools and technologies, we aim to identify new monogenic causes of autoimmunity, to unravel the pathways involved, and to describe their clinical presentation and epidemiology. The findings will provide new insights into the fundamental questions on how organ-specific autoimmune diseases arise and possibly why endocrine tissues and glands are particularly often targeted, as well as deliver improved and personalized care for patients with organ-specific autoimmune diseases.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Finansieringskilder