Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Predicting optimal antibiotic treatment regimens

Alternativ tittel: Matematiske modeller for optimale behandlingsregimer

Tildelt: kr 7,9 mill.

Antibiotikaresistens er et stadig økende problem, og enkelte infeksjoner lar seg ikke lenger behandles. Denne utviklingen truer økningen i levealder som vi har sett de siste tiårene. En del av problemet er at vi sliter med å finne nye antibiotika, og fordi utviklingen av nye antibiotika er svært dyr og tidkrevende. I den første utviklingsfasen av antibiotika blir tusenvis av legemiddelkandidater testet. I hvert utviklingstrinn som følger, fra eksperimenter i reagensrør til eksperimenter med dyr og flere faser av kliniske studier, vil de fleste av disse kandidatene ikke nå opp, slik at man ender opp med kun 1-2 medikamenter som kan brukes på pasienter. Vi ønsker å finne metoder for å redusere andelen legemiddelkandidater som mislykkes og å dermed bidra til å spare tid og penger. Vi har utviklet matematiske modeller som kan bidra til å redusere prøving og feiling i antibiotika-utvikling. Med samarbeidspartnere fra legemiddelindustrien (GlaxoSmithKline) og et internasjonalt nettverk av universitetsbaserte forskere (Yale, Harvard, University of Cape Town, US National Institutes of Health, the Leibniz Society, Radboud University, ETH Zürich, Simon-Fraser University), vil vi bruke disse modellene til å forbedre tuberkulosebehandling, som er den infeksjonssykdommen som globalt forårsaker flest dødsfall. Vi oppsummerte nye utviklinger innen matematisk modellering i Clarelli et al., 2019, og utvidet verktøykassen for modellering av antibiotisk handling i Martinecz et al., 2019 og Tran et al., 2022. Vi har utviklet enkelt tilgjengelige matematiske modeller for å estimere nødvendig lengde på antibiotikabehandling (Martinecz & Abel zur Wiesch 2018, Martinecz et al., 2020, Martinecz et al., in revision PLOS Comp Bio), samt modeller som kan predikere bakteriers følsomhet mot nye antibiotika (Clarelli & al., 2020). Vi også viser hvordan slike modeller endrer forutsager for fremveksten av antibiotikaresistens (Hemez et al., 2022). I tillegg bidro vi til å forbedre matematiske analyser ofte brukt i mikrobiologi (Mahmutovic et al., 2020), undersøke hvordan EHEC infiserer pasienter (Warr et al., 2019) og hvordan antibiotikabehandling påvirker mikrofloraen (Tepekule et al., 2019). Vi også diskuterte hvordan man kan forbedre medikamentell compliance hos pasienter med tuberkulose (Stagg et al., 2020). Vi har også benyttet våre metoder for å hjelpe TB pasienter (Koehler et al., 2021).

-

Resistance to antibiotics is rising and new antibiotics are urgently needed. Due to a lack of mechanistic understanding, drug development involves costly trial-and-error approaches to find effective dosing regimens. This makes the development of drugs with low expected revenue, such as antibiotics, difficult. Also, recent clinical trials have shown that dosing of decade-old treatment regimens is suboptimal. We recently developed a new a computational model for the prediction of optimal dosing of antibiotics. This proposal focuses on tuberculosis; the bacterial infection that claims most lives and has the largest disease burden world-wide. Specifically, the aim of this proposal is to contribute to three major goals of improving tuberculosis therapy: i) find optimal dosing strategies (dose levels, dosing frequency), especially for bacteria resistant to first-line drugs; ii) shorten treatment such that it can be more easily adhered to; iii) minimize de novo resistance evolution. In a truly translational approach, we will link this computational model across scales to experimental data, clinical data from 6 clinical trials (among them one currently in press with NEJM) and internal preclinical and clinical data from GlaxoSmithKline. Although this work focuses on tuberculosis, the concepts can be applied to other bacterial diseases and even cancer, as highlighted by our collaboration on cancer therapy with Astra Zeneca.

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder