Dissecting causal mechanisms of non-coding variants in metabolic disease

Overvekt og fedme aukar risikoen for tidleg daud for både menn og kvinner, og utbreiinga av fedme hos barn i Noreg og internasjonalt utgjer ei stor helseutfordring for komande generasjonar. Uheldige helseeffektar av overvekt og fedme avheng i stor grad av kvar på kroppen vi lagrar feitt. Mykje feittlagring inne i buken/mageregionen, såkalla visceralt feitt, gir spesielt høg sjukdomsrisiko, medan dei med meir lagring i underhudsfeitt ofte har betre metabolsk helse. I dette prosjektet søker vi ei betre forståing av dei biologiske faktorane som fremmar feittlagring i buken, med utgangspunkt i data på arvelege faktorar. Vi studerer utvalde genetiske variantar som har vist spesielt sterke samanhengar med magefedme i store befolkingsstudiar, for å finne ut korleis desse endrar utviklinga og funksjonen til feittvev. Vi nyttar ein komplementerande forskingsstrategi som kombinerer bl.a. matematiske modellar, store offentleg tilgjengelege datasett (genetikk, cellebiologi osv.), pasientdata, eksperiment i menneskeceller frå feittsuging og dyremodellar for fedme og metabolisme (mus og sebrafisk). Prosjektet har bidratt til etablering av nye metodar ved Universitetet i Bergen for å studere effekten av genetiske variantar på cellefunksjon. Prosjektet har gjeve verdifull kunnskap om dei cellulære prosessane som styrer feittlagringa i buken, og sjukdomsrisikoen som er knytta til dette. Kunnskapen kan danne grunnlag for nye og betre alternativ for forebygging og behandling. Ein genetisk variant som kan forklare noko av risikoen for type 2 diabetes har samanheng med genuttrykket av aminosyretransportaren SLC7A10 i feittceller. Vi har funne at SLC7A10 aukar opptaket av aminosyren serin i feittceller og motverkar oksidativt stress, ved å fremme produksjonen av kroppen sin eigen antioksidant glutathion. Ved lågt uttrykk av SLC7A10, på grunn av genetikk og/eller ved fedme, produserer feittceller mindre av antioksidanten glutathion som fører til auka oksidativt stress og derigjennom feittlagring. Vi fann at sebrafisk som manglar SLC7A10 fekk auka kroppsvekt og fekk større feittceller enn villtype fisk. Eksperimenta våre i humane og murine feittceller har vist at blokkering av aktiviteten til SLC7A10 reduserer okysygenforbruket i cellene og aukar opptaket av forgreina aminosyrer, som kan bidra til å forklare den auka feittlagringa. Vi har funne at sirkulerande nivå av aminosyremetabolitten 3-HIB er ein sterk markør for insulinresistens ved fedme, at denne faktoren skiljast ut frå feittceller under feittlagring, og at den fungerer som eit signalmolekyl som påverkar opptak og omsetting av feitt i kvite og brune feittceller. 3-HIB reflekterer også aktiviteten til SLC7A10, og vi arbeider med å finne ut i kva grad 3-HIB-produksjonen i feittceller reflekterer arvelege føresetnader for å utvikle fedme, insulinresistens og type 2 diabetes. Vi har også etablert immortaliserte humane cellekulturar frå bukfeitt og underhudsfeitt, slik at vi kan studere ulike funksjonar for desse i laboratoriet. I desse kulturane vil vi halde fram med å studere effektar av genvariantar i SLC7A10 og andre aktuelle fedmerisikogen på energiomsetning. Parallelt har vi utarbeida nye protokollar for genredigering i desse cellene for å studere korleis genvariantar kopla til fedme og diabetes påverkar dei ulike typane feittceller. Arbeidet har såleis både ført til verdifull innsikt i nye gen og metabolske vegar i feittceller, og lagt grunnlag for vidare forskning på korleis vanlege genvariantar som aukar risikoen for bukfedme verkar på celler.

Prosjektet har etablert strategiar for å undersøke korleis bestemte genvariantar ved fedme og type 2 diabetes verkar på celler, og heva kompetansen innan dette tema med relevans for livsstilsrelaterte sjukdomar generelt. Dei etablerte metodane dannar grunnlag for vidare forsking saman med leiande partnarar ved bl.a. Broad Institute, USA. Kompetansen kan på sikt bidra til utvikling av betre persontilpassa behandlingsstrategiar for sjukdomar knytt til fedme og diabetes. Prosjektet har også bidratt til å auke forståinga av fedme som ein sjukdom. Dette kan ha betydning for klinisk praksis og politiske føringar for behandlingsrettigheiter, der ein i større grad må ta omsyn til at fedme inneber genetiske/biologiske mekanismar og ikkje er utelukkande sjølvforskyldt. Biomarkørar identifisert i prosjektet kan bidra til å identifisere personar med større sjukdomsrisiko på eit tidlegare stadium.

Common metabolic diseases represent one of the key societal and medical challenges of our time, but the prevention and treatment strategies available today are woefully inadequate. Obesity strongly associates with risk of premature death in both men and women, and the prevalence of obesity among children in Norway and internationally is of great concern for the generations to come. During the last decade, genome-wide association studies (GWAS) have instilled new hope by identifying many genetic loci associated with risk of common diseases. However, the research field remains stuck without the required tools to translate genetic associations in non-coding DNA - where the vast majority of common genetic variation occurs - into mechanistic insight and new potential therapies. In this project, we will use a ground-breaking combination of experimental and computational approaches, in order to unravel causal mechanisms underlying common non-coding nucleotide variants that predispose to metabolic disease. Because excess visceral fat storage is tightly linked to development of metabolic disease, it would be particularly promising for therapeutic innovation to decipher the underlying molecular and cellular mechanisms that regulate visceral adipose tissue mass and function. In one project, we will seek to unravel a role for a particularly promising gene, SLC7A10, in preventing dysfunction of adipose tissue and explaining the important type 2 diabetes KLF14 locus. We will do this using bioinformatics, cell culture models, genotyped primary human adipocyte cultures and human adipose tissue biopsies, and with Slc7a10 knock-out in a novel zebrafish model. In another project, we will use our novel integrative framework to dissect the mechanistic basis of one of the key genetic loci associated with body fat distribution, the HOXC gene cluster, which we expect will provide crucial insight into cellular processes controlling visceral fat mass and risk of metabolic disease.