Mechanisms underlying DNA glycosylase dependent regulation of gene expression

Mange dødelige og mutagene DNA skader dannes hver dag i hver celle i kroppen vår. DNA-skade blir generert ved å utsettes for skadelige midler som er tilstede i vårt miljø, mat, vann og inne i cellene som naturlige metabolitter. Akkumulering av DNA-skade antas å bidra til nevrologiske lidelser, kreft og aldring. Base utkuttings reparasjon (BER) er den viktigste reaksjonsveien for fjerning av skadet DNA-baser. Spesifisiteten av BER bestemmes av DNA glykosylaser som gjenkjenner ødelagte baser og initierer reparasjon. Foruten sin rolle i genom vedlikehold er økende mengde bevis indikerer at DNA glykosylaser modulerer genekspresjon. Det er i dag imidlertid ukjent hvordan DNA glykosylaser regulere genuttrykket. Med dette prosjektet ønsker vi å utforske mekanismene bak DNA glykosylase avhengig transkripsjons regulering. I løpet av dette prosjektet har vi oppdaget at AAG DNA glykosylasen er assosiert med RNA polymerase II under transkribsjon via direkte binding til Elongator-komplekset. Denne interaksjonen er viktig både for AAG DNA-reparasjonsaktivitet og for genuttrykket, spesielt av nevroutviklingsgener. Analyser av AAG rolle i nevroutvikling viste at AAG status direkte povirker genuttrykket og antal av DNA-skader. Oppsummert, i dette prosjektet har vi opdaget nye roller av DNA-glykosylaser i regulering av transkripsjonsprogrammer og genuttrykk. Ved å utvide kunnskap om grunnleggende cellulære prosesser, har resultatene av dette prosjektet potensialet til å gi basis for utforming av effektive strategier for sykdomsforebygging, diagnostisering og behandling.

The results of this work shed light on fundamental cellular processes and uncover role of DNA repair enzymes in regulation of gene expression. The nature of the project allowed to strengthen international collaborations, as well as to productively utilize interdisciplinary skills. Since the enzymes if focus of this project are central to cellular defense against DNA damaging agents, obtained results will enable to better understand how exposure to alkylating agents impacts human health. Further by unrevealing basic cellular mechanisms, this project has potential to provide basis for advancements in diagnostics and treatment of common human diseases.

In this project I aim to challenge current thinking and by using multi-disciplinary approach to explore how DNA glycosylases act beyond classical DNA repair by regulating gene expression. Base excision repair (BER) is the major pathway for the removal of damaged DNA bases. DNA base damage is generated upon exposure to damaging agents present in our environment, food, water and inside cells as natural metabolites. The accumulation of DNA damage is considered to contribute to the onset of neurodevelopmental disorders, cancer and to promote ageing. The specificity of BER is determined by DNA glycosylases that recognize damaged bases and initiate the pathway. The current view is that a major role of DNA glycosylases is to prevent the fixation of mutations and thus protect against degenerative processes and diseases, such as cancer. However, loss of DNA glycosylases does not lead to premature ageing and only in certain instances results in higher cancer incidence. Interestingly, recent work and our unpublished findings show that loss of DNA glycosylases impairs the gene expression. These results suggest that one fundamental function of DNA glycosylases is to regulate transcriptional networks and suggest DNA glycosylases as possibly important modulators of developmental processes. It is currently unknown how DNA glycosylases regulate the gene expression and consequently affect development. The main hypothesis of the project is that DNA glycosylases, by recognizing damaged DNA bases, regulate gene expression. The aim is to determine molecular mechanisms of DNA glycosylases in coordinating the effect of environmental signals on transcription regulation. We expect that the results from this project will delineate the adverse effects of DNA glycosylase loss on development.