BIOTEK2021-Bioteknologi for verdiskaping

Et stort problem for kreftbehandling er at kreftceller slipper unna immunforsvaret. Flere behandlinger er utviklet som aktiverer immunforsvaret på nytt for å drepe kreftcellene. Disse behandlingene har revolusjonert kreftbehandlingen. Imidlertid ser det ut til at bare et mindretall av pasientene drar fordel av disse behandlingene, noe som i det minste delvis skyldes det faktum at hittil bare svært få immunbehandlinger er klinisk godkjent. Vi har tidligere identifisert en forbindelse som kan modulere immunresponsen. Dette prosjektet hadde som mål å videreutvikle denne forbindelsen. I korte trekk er funnene fra dette prosjektet at denne forbindelsen dreper et stort utvalg av tumorceller. Vi undersøkte dens virkningsmekanisme, og fant ut at den induserer raskt tap av c-Myc fra cellen, samtidig som vi aktiverte p53. c-Myc er et protein som er viktig for overlevelse og vekst av de fleste tumortyper, og som også er velkjent for å modulere følsomheten til kreftceller for immunsystemet; p53 er et protein som beskytter organismen mot kreft ved å indusere celledød av ondartede celler. Behandling av tumorceller med denne forbindelsen stoppet cellens vekst, induserte celledifferensiering og utløste celledød. Dypgående mekanistiske studier avslørte at forbindelsen kan sette seg inn i DNAet til celler (interkalering), og dermed forhindre syntese av c-Myc og aktivere p53. På fysiologisk nivå har vi bestemt hvor godt forbindelsen tas opp av celler, hvor stabil den er, og hva den maksimale tolererte dosen er hos mus. De nøyaktige immunmodulerende egenskapene til denne forbindelsen er for tiden mindre klare, selv om de ser ut til å være avhengige av tumortypen. Dette må studeres nærmere i fremtidige studier. Til slutt undersøkte vi IPR for denne forbindelsen, og fant ut at det kommersielle potensialet til forbindelsen er begrenset av det faktum at det interkalerer DNA, noe som av mange farmasøytiske selskaper blir sett på som lavere prioritet. I konklusjon, vi oppdaget en ny forbindelse som hemmer c-Myc og selektivt dreper tumorceller. Som sådan er denne forbindelsen et lovende utgangspunkt for utvikling av mer selektive forbindelser med antitumoraktivitet. For tiden tror vi det viktigste kommersielle potensialet sannsynligvis vil komme fra nytten som et forskningsverktøy i akademiske studier.

The main impact of our findings for the research field comes from the fact that we have identified a range of molecules that induce depletion of c-Myc from cells. c-Myc is essential for growth and survival of cancer cells, but very few small-molecule tools exist to modulate the activity of c-Myc. Our compounds will be an important addition to the toolset for these studies. In addition, we expect that our compounds will serve as a useful starting point for development of more specific anti-cancer drugs, which we are currently pursuing in follow-up research projects. The project resulted in establishment of valuable new competence at our department. Given that our department is mainly focused on basic research, there is limited experience with the processes and requirements for obtaining IPR and for commercialization of research findings. We have now built a knowledge structure that will facilitate innovation, IPR and commercialization at our development.

Immune checkpoint proteins regulate the duration and amplitude of physiological immune responses in normal tissues, which is crucial for self-tolerance and which prevents collateral damage from the immune system. Cancer cells co-opt certain immune-checkpoint pathways as a major mechanism of immune resistance, particularly against T cells that are specific for tumor antigens. We have recently identified and characterized a small molecule hit compound from a 20K library screen that inhibits the expression of immune checkpoint proteins on the surface of cancer cells. Our preliminary data indicate that DJ34 is active against leukemic cells, including AML and ALL cells; other cancer have not yet been tested. This project is aimed at optimizing this compound and to explore its commercial potential as novel anti-immune checkpoint cancer therapy. We will further characterize the physicochemical properties of this compound, determine its cancer cell sensitivity and demonstrate its efficacy in a relevant animal model of disease. We further aim to optimize the chemical template of the hit compound, to develop novel chemical entities with superior properties, with respect to ADME/PK, safety and efficacy. During the project, we will also seek to secure IPR protection for the hit compound and analogs/derivatives, perform market analysis to determine the competitive landscape and therapeutic fields of greatest unmet medical need, and engage both clinical key opinion leaders and relevant pharmaceutical industry. By the end of the project we aim to have demonstrated in vivo proof-of-concept, identified a preliminary lead suitable for further preclinical development, selected a preliminary primary target indication, and developed a strategy/plan for further commercial development of the novel therapeutic strategy.