Optimalisering: A microbial principle for modifying gut microbiota

Optimal helse er avgjørende for produksjonsdyrs generelle trivsel og velferd, men er også viktig for produktkvalitet og i siste omgang forbrukeren. Her er dyrenes tarmhelse av spesielt stor betydning. Dagens industrielle husdyrproduksjon fører ofte til endringer i dyrenes tarmmikrobiota, noe som igjen påvirker næringsopptak, tarmhelse generelt og ikke minst dyrenes evne til å beskytte seg mot infeksjonssykdommer. Industrielt dyrehold øker også forekomsten av ikke-smittsomme sykdommer. Det investeres derfor store summer i forskning som kan bedre dyrenes tarmhelse og velferd. Denne forskningen omfatter både fôrtilskudd i form av prebiotika, stoffer som påvirker sammensetningen av tarmbakteriene, og probiotika, som i seg selv representerer helsefremmende bakterier. Vi har nylig identifisert en jordbakterie (McB) som blant annet viser seg å kunne påvirke sammensetningen av tarmfloraen hos forsøksdyr. Laboratorieforsøk viser at den aktuelle jordbakterien binder seg spesifikt til en viktig type regulatoriske immunceller, såkalte dendrittiske celler (DC), både hos mus og mennesker. Bindingen mellom McB og DC påvirker cellenes egenskaper, blant annet når det gjelder produksjon av signalmolekyler, såkalte cytokiner, som i neste omgang styrer modningen av andre immunceller, spesielt T lymfocyttene og deres funksjonelle egenskaper. I en sammenlignende studie med to kjente probiotiske bakterier induserte McB et karakteristisk genuttrykksmønster i humane DC sammenlignet med de to andre bakteriene. Dette genuttrykksmønsteret kan være noe av forklaringen på McBs spesielle egenskaper, både i laboratorie- og i dyreeksperimenter. Gjentatte forsøk i musemodeller for diettindusert fedme viser at McB i fôret reproduserbart øker forekomsten av tarmbakterier som er forbundet med god tarmhelse og tilsvarende reduserer mengden tarmbakterier med ugunstige helseeffekter. Eksperimenter i såkalte RAG2(-/-) mus, dvs. mus uten T og B lymfocytter, viser at virkningen på tarmfloraen er avhengig av disse immuncellene, altså det tilpassede immunsystemet. Sentralt her er muligens påvisningen av at McB i fôret induserer en spesiell type regulatoriske T lymfocytter i både tynn- og tykktarmsslimhinnen hos forsøksdyrene. Om dette er en direkte virkning av McB på immunsystemet, eller en indirekte effekt av endringene i tarmens mikrobiota, er ennå ikke klarlagt. Uansett, en følge av forandringene i tarmfloraens sammensetning er forbundet med en rask reduksjon i fedme samt parametere assosiert med metabolsk syndrom som forbedret glukoseregulering, og insulinfølsomhet. I tillegg reduseres også fettlagring i lever og infiltrasjon av inflammatoriske immunceller som begge er knyttet til en alvorlig følgetilstand av fedme, ikke-alkoholisk fettleversykdom. Tarmslimhinnens barriereegenskaper er viktige for et effektivt næringsopptak, men også for å hindre at uønskede forbindelser og mikroorganismer fra tarmen kommer inn i kroppen og forårsaker sykdom. Det er påvist redusert barrierefunksjon ved en rekke tilstander som metabolsk syndrom, kreftsykdommer, hjerte-karsykdom, allergier og autoimmune sykdommer. Studier i musemodellene tyder på at McB i fôret også har gunstig effekt på tarmepitelets barriereegenskaper, blant annet ved at det stimulerer til nydannelse av tarmepitel. I tillegg induseres en økning i slim-(mukus)produksjonen og endringer i sammensetningen av mukus på en måte som forbindes med god tarmhelse. Samlet har prosjektet demonstrert at mikrobielle stimuli i form av en jordbakterie, som ikke tilhører den normale tarmfloraen, kan påvirke mekanismene som regulerer tarmens immunsystem, tarmepitelet og balansen mellom de mange ulike tarmbakteriene. I tillegg er disse endringene forbundet med gunstige effekter på metabolske prosesser, energilagring og betennelsesprosesser, noe som er påvist ved en rekke en rekke ikke-infeksiøse sykdomstilstander både i produksjonsdyr og mennesker. Resultatene fra prosjektet peker på en generell betydning også av miljøbakterier for pattedyrs helse og velferd. Videre studier er imidlertid nødvendige for å identifisere de virksomme komponentene som er ansvarlige for disse effektene. Prosjektet har også vist at selve jordbakteriens produksjonsmåte er av betydning for den biologiske virkningen. Viktige studier er gjennomført for å optimalisere betingelsene for effektiv produksjon av McB, men det gjenstår fortsatt arbeid på dette området.

Prosjektet dokumenterer at en miljøbakterie som ikke tilhører pattedyrs normale tarmflora, kan påvirke mekanismer for regulering av energiomsetning og -lagring, infeksjonsforsvar og inflammasjon, og ikke minst sammensetning av tarmens mikrobiota. Prosjektet har betydning for forståelsen av samspillet mellom miljøet, maten og pattedyrs helse. I prosjektet er det etablert samarbeid med anerkjente forskningsmiljøer i Norge, Danmark og i Canada. Arbeidet har omfattet spesialiteter innen medisin, cellebiologi, mikrobiologi, ernæringsbiologi og immunologi. Det er etablert ny kunnskap om betingelser og teknologiske løsninger for effektiv produksjon av miljøbakterien ved fermentering. Det har vært gjennomført møter med representanter for både farmasøytisk- og fôrindustri. Prosjektarbeidet har avdekket problemstillinger som må løses i videre arbeid. Prosjektpartnerne ønsker å skaffe finansiering til videre satsing. Potensialet vurderes som spesielt stort innen produksjons- og kjæledyrernæring.

Optimal health is of vital importance for the performance of production animals, and gut health is considered synonymous with animal health and is the new paradigm in food animal production. Gut health determines the ability of animals to withstand infections and diseases. Currently, there is a great concern about the use of growth-promoting antibiotics in livestock feed, and significant research efforts are scrutinizing pro- and prebiotics as feed supplements to improve gut health of production animals.The growing epidemic of obesity and its associated disorders like cardiovascular disease, type 2 diabetes, hyperlipidemia, non-alcoholic fatty liver disease represents a heavy burden to healthcare systems globally. According to the World Health Organization obesity has more than doubled since 1980, and currently ~390 million women and ~280 million men are considered obese. Obesity is one of the biggest drivers of chronic diseases and healthcare costs in the United States. Recent insight into the significance of our gut microbiota for human physiology provides strong evidence for intestinal microbe-host interactions being a key player in metabolic diseases.We have recently identified a bacterium with potent anti-inflammatory properties in select animal experimental models. Also, we have confirmed the anti-inflammatory properties in a mouse model of diet-induced obesity (DIO). Thus, oral administration of a pure microbial preparation has a profound impact on inflammation, conditions associated with metabolic syndrome and gut microbiota composition in mammals. The present project holds promise in two areas of great potential: 1) as feed supplement to improve livestock gut health by promoting a healthier microbiota composition, reduce inflammation and enhance mucosal immunity, and 2)in the treatment or prevention of obesity and conditions associated with metabolic syndrome and other lifestyle diseases in humans.