Design of Human Influenza vaccines using multifunctional micelles harnessing innate immunity (FluNanoAir)

Influensavirus forårsaker årlige epidemier som resulterer i betydelig sykdomsbyrde, dødelighet og økonomiske tap. Vaksinasjon er den viktigste profylakse men trenger årlig oppdatering av sesonginfluensavaksine stammer for å bekjempe den sirkulerende influensavirus. Inaktiverte vaksiner virker hovedsakelig gjennom induksjon av nøytraliserende antistoffer og en begrensning av dagens vaksiner er manglende evne til å beskytte mot nye framtidige stammer. Dette skjedde I 2017/18 influensasesong og forårsaket høy antall influensasyke pasienter. Hensikten med FluNanoAir er å utvikle en ny influensavaksine som kan indusere både slimhinnene og systemiske responser, inkludert en influensa-spesifikk T-cellerespons. Vi utvikler for tiden en ny kryssreaktive influensavaksiner basert på overflater protein Haemagglutnin og tester dem i laboratoriet. Videre vil den nyekryss-reaktivt influensavaksine blir testet i prekliniske modeller med mål å utvikle neste generasjon universelle influensavaksine som gir bred beskyttelse. I det siste, har vi utvidet arbeidet til å inkludere nevraminidase det andre hoved overflateprotein av influensa som vi har funnet å være viktig for å gi bredere immunitet hos mennesker. Vi har studert helsepersonell som ble vaksinert med AS03 adjuvant influensa A H1N1 vaksine og påfølgende influensavaksine da NA-komponenten forble uendret i ytterligere 4 år. Vi fant at årlig sesong vaksinasjon økte anti-NA-antistoffer og hadde en langsom nedgang dersom ingen revaksinering skjedde.For å bedre forstå hvordan antistoffer beskytter mot pandemisk H1N1 virus laget vi monoklonale antistoffer fra prøver tatt fra en pasient som var infisert med H1N1 under pandemien i 2009. Disse monoklonale antistoffene har blitt testet både in vitro og in vivo og har vist at de reagerer mot NA fra flere forskjellige influensa virus. Dette arbeidet har ført til at vi har lokalisert en svært konservert region på NA proteinet og antistoffer som binder til denne regionen kan bidra til bredere beskyttelse, potensielt også mot influensa virus som vil oppstå i fremtiden. Sammen vil funnene våre kunne veilede utviklingen av universale next generation influensa vaksiner som vil gi bredere beskyttelse

We have demonstrated in man that use of a suitably aduvanted vaccine can induce persistent antibody responses and by generating human monoclonal antibodies we could show that these were broadly reactive against a range of influenza A H1N1 strains. Our work has focused on using neuraminidase as a candidate for next generation influenza vaccines.

Influenza viruses remain a substantial public health burden with seasonal epidemics resulting in significant morbidity, mortality and economic loss. Vaccination is the main method of prophylaxis but requires regular annual updating of seasonal influenza vaccine strains to match the circulating viruses. Inactivated vaccines act mainly through the induction of neutralizing serum IgG antibodies, and a major limitation of current vaccines is failure to protect against new emerging strains. The objective of FluNanoAir is to develop a cross-reactive influenza vaccine, able to induce both mucosal and systemic responses, including a strong influenza-specific T cell response, with broad and long lasting properties using multifunctional micelles harnessing innate immunity. To address this aim, we will: 1) Design micelles based vaccine candidates, using amphiphilic block copolymer of poly(D,Llactide)- b-poly(N-acryloxysuccinimide-co-N-vinylpyrrolidone) (PLA-NVP). They will carry at their corona surface, either outer surface (Hemagglutinin/Neuraminidase) or membrane protein (M2e proteins). Furthermore, hydrophobic TLR ligands encapsulated in the PLA core will amplify and redirect immune responses to the site of viral entry the mucosal compartment. 2) Compare two routes of administration, sub-cutaneous and tracheal routes, to study their biodistribution by whole imaging studies using tomography and their uptake by pulmonary or skin dendritic cells using transgenic mice models. 3) Analyze their immunogenicity properties, both ex vivo using human samples from influenza infected patients and in vivo comparing two routes of administration in Non-Human Primates and extensive immune monitoring of T and B cell responses through FACS analysis and T bioassays harmonized between human and NHP species. 4) Test the efficacy of such vaccine candidates through a challenge model in mice, assessing cross protection through the use of recent strains of influenza.