JPIAMR-JPI Antimikrobiell resistens

Det må handles umiddelbart for å bremse spredningen av antimikrobiell resistens (AMR). Siden utviklinga av nye legemidler ikke holder tritt med den hurtige evolusjonen av resistente bakterier, krever dette nye strategier for å begrense utfordringene relatert til AMR. UiT, Norges Arktiske Universitet har koordinert og hatt ansvar for to arbeidspakker i dette JPI-EC-AMR-prosjektet. Målsettingen i dette multinasjonale prosjektet har vært å utvikle en strategi som kan reversere antibiotikaresistens basert på prinsippet om kollateral sensitivitet. Kollateral sensitivitet oppstår når resistens mot et gitt antibiotikum medfører at bakterien blir mer følsom mot et annet. Dette kan prinsipielt utnyttes ved å rotere eller å bruke antibiotika i en gitt rekkefølge basert på informasjon om kollateral sensitivitet i bakteriepopulasjoner, noe som vil kunne redusere frekvensen av resistente bakterier og hindre videre spredning. Vårt overordnede mål er å legge grunnlaget for å utnytte det unike potensialet som ligger i terapistrategier basert på kollateral sensitivitet. Prosjektet har integrert teoretisk biologi, evolusjonær- og molekylærbiologi, og in vivo-modeller. Fokus har vært å stanse spredningen av resistente E. coli- og pneumokokk-bakterier. Prosjektet har gitt ny fundamental kunnskap om kollaterale responser i kliniske bakteriestammer herunder inkludert underliggende nye mekanismer og prediktorer for kollaterale responser. Særlig viktig er spesifikke mekanismer for antibiotikaresistens og fremtidig klinisk bruk avhenger således av metodikk som raskere påviser disse. Prosjektet har også kommet med pre-kliniske anbefalte kombinasjoner av antibiotika som i teorien kan bremse resistensutvikling i bakteriepopulasjoner. Et interessant og potensielt viktig bifunn er kollateral resistens mellom cytostatikumet methotrexat og antibiotikumet trimethoprim. Dette funnet indikerer at behandling av kreft kan selektere for antibiotikaresistens.

Prosjektet COLLATERALDAMAGE har hatt følgende virkninger: 1. Vi har bidratt sterkt til økt forståelse av hvordan kollaterale nettverk i bakterier påvirker evolusjon og spredning av antibiotikaresistens. 2. Prosjektet har bidratt til å belyse flere underliggende mekanismer for kollateral effekter i bakterier 3. Prosjektet har bidratt til flere prekliniske anbefalinger for optimal bruk av antibiotika som kan potensielt redusere forekomst og spredning av resistens.

Urgent action is required to stem the apocalyptic spread of antimicrobial resistance (AMR). However, because the pace of novel drug development lags behind the evolution of novel AMR determinants, new strategies of containment are required. In this multi-disciplinary proposal we develop a resistance- reversal strategy based on the concept of collateral sensitivity (CS). CS between a pair of antibiotics occurs when a mutation causing resistance to one antibiotic potentiates susceptibility to another. By exploiting CS relationships through sequential drug application, resistant strains can be specifically targeted which will reduce their frequencies in the community and slow their transmission. Our broad aim in this proposal is to realize the unique promise of CS-informed therapies. To do so, our work packages integrate theoretical biology, evolutionary and molecular microbiology, and in vivo modeling with a specific focus on arresting the transmission of resistant Escherichia coli and Streptococcus pneumoniae. Combining theory and experiments, we will: 1) test the generality of CS across hundreds of clinical strains of E. coli, and S. pneumoniae; 2) quantify how horizontal transmission of antimicrobial resistance determinants modify CS-networks; 3) identify the underlying molecular mechanisms of CS; and 4) determine the conditions under which CS mediated reversals of resistance occur in vivo. The expected outcomes of the proposal are to provide pre-clinical recommendations for therapy to reduce the emergence and transmission of these two globally important bacterial pathogens and to provide a framework to develop CS-based strategies for other bacterial threats.