Tilbake til søkeresultatene

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering

Gene therapy with phosphodiesterases to treat heart failure

Tildelt: kr 2,8 mill.

Hos pasienter med hjertesvikt klarer ikke hjertet å pumpe tilstrekkelig med blod, f.eks. under fysisk aktivitet eller følelsesmessig påvirkning. Det sympatiske del av det autonome nervesystemet aktiveres ved fysisk aktivitet eller stress og påvirker hjertet ved frigjøring av noradrenalin, som stimulerer hjertet via beta-adrenerge reseptorer. Disse kan sammenlignes med en gasspedal, og ved aktivering forårsaker disse reseptorene produksjon av syklisk AMP (cAMP), som får hjertet til å slå raskere og kraftigere. Bremsen i dette systemet er en familie av enzymer kalt fosfodiesteraser, som bryter ned cAMP og får hjerteaktiviteten tilbake på normalt nivå. Ved hjertesvikt er det som om gasspedalen er konstant tråkket ned og bremsen er defekt. Dette prosjektet vil undersøke en ny form for genterapi for å gjeninnføre forskjellige manglende fosfodiesteraser i hjertet, i håp om at dette kan forhindre bl.a. hjerterytmeforstyrrelsene som er en hovedårsak til dødsfall ved hjertesvikt. Det norske bidraget til prosjektet har vært å utvikle en dyremodell for hjertesvikt med bevart ejeksjonsfraksjon, for å undersøke effekten av slik genterapi ved denne typen hjertesvikt.

Regardless of the underlying cause for heart failure (HF), patients show a neurohormonal overactivation in response to a decline in systolic function. This creates a pathophysiological "vicious circle" where chronic activation of beta-adrenergic signalling plays a central role as attested by the beneficial effect of beta-blockers in HF. In contrast, nitric oxide (NO) and natriuretic peptides (NPs) exert favourable effects in HF. The beta-adrenergic pathway results in an increase in cAMP levels to augment cardiac function, whereas NO and NPs signal through cGMP to exert opposite effects. Cyclic nucleotide (CN) levels are tightly regulated by their hydrolysis by phosphodiesterases (PDEs). The PDE superfamily comprises several distinct isoforms that regulate cAMP and cGMP in discrete microdomains of the cardiomyocyte and ensure the specificity of CN signalling in physiological conditions. However, this organization is lost in HF, thus causing further deterioration of the heart. While chronic PDE inhibition failed to show significant beneficial effects in HF treatment, our preliminary results indicate that it is PDE overexpression that has more promising effects. In this proposal, we intend to further validate this hypothesis and assess whether overexpression of specific PDEs in cardiomyocytes can prevent/reverse HF. To do so, the consortium will test whether gene therapy with cardiac targeted overexpression of three different PDE isoforms can restore CN compartmentation, prevent maladaptive cardiac remodelling and constitute a new therapeutic approach for HF.

Aktivitet:

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering