Defective energy metabolism in ME/CFS

ME/CFS er en invalidiserende sykdom med ukjent mekanisme og uten standardisert behandling. I et forskningssamarbeid mellom Haukeland Universitetssykehus og Universitetet i Bergen er målet å finne ut mer om de molekylære mekanismene bak ME/CFS. I dette prosjektet undersøkte vi hypotesen om at cellulær energisvikt spiller en rolle i ME/CFS. Funnene fra prosjektet støtter teorien om at feil i cellenes energiomsetning kan være knyttet til nøkkelsymptomer ved sykdommen, slik som aktivitetsintoleranse. Helt konkret tror vi nå at en underliggende mekanisme knyttet til immunforsvaret fører til sviktende oksygenforsyning ved belastning, noe som blant annet vil svekke arbeidskapasiteten til cellene og forårsake en unormalt senket anaerob aktivitetsterskel. Vi gjorde flere studier hvor vi målte metabolitter i blodprøver, og totalt har det omfattet ca 250 ME/CFS pasienter og ca 150 friske kontrollpersoner. Noen av undersøkelsene var rettet mot spesifikke deler av det metabolske maskineriet, og vi fant endringer som kan tyde på at den normale energiomsetningen er hindret, og at cellene øker forbrenningen av aminosyrer og fettsyrer. Vi var i stand til å reprodusere noen aspekt ved slike effekter i laboratoriestudier med eksperimentelle cellemodeller. Vi gjorde også bredspektermåling av ca 1500 metabolitter (metabolomiks) i blodserum. Ved hjelp av eksplorative dataanalyser (bioinformatikk) fant vi et mønster av endringer, hvor noen kan påvirke symptombilde og symptomtrykk. Noen endringer var entydige og kan peke på felles mekanismer innad i pasientgruppen, mens var andre forskjeller varierte og muligens kan være påvirket av individuelle forhold som alvorlighetsgrad, genetikk og andre faktorer. Denne kartleggingen av metabolske endringer ved ME/CFS vil kunne bli en viktig ressurs for fremtidig søken etter nye biomarkører og behandlingsmåter. Funnene støtter også at metabolittmålinger vil kunne brukes som et verktøy for å bedre individuell oppfølging av ME/CFS pasienter.

Dette prosjektet har bidratt til viktig forskning på molekylære mekanismer ved ME/CFS Basert på funnene fremstår det mest sannsynlig at de metabolske endringene forårsakes av en underliggende sykdomsmekanisme som ofte utløses av en infeksjon. Disse metabolske svakhetene kan være avgjørende for forverring av symptomer. Denne forståelsen støttes av nyere internasjonal forskning. Resultatene peker på spesifikke deler av energiomsetningen som påvirkes, og dette kan forhåpentligvis utnyttes i utvikling av nye strategier for forbedret behandling og oppfølging av pasientene. Kunnskapen fra dette prosjektet vil kunne bidra til å forbedre forståelsen av ME/CFS som sykdom i samfunnet, og hvordan pasientene best kan ivaretas i helsevesenet og hos sosiale støtteinstanser.

This project builds on existing knowledge that has recently appeared concerning the ME/CFS disease, and adopts new methods and strategies to bring the field further ahead. By using a translational research approach our aim is to determine whether defective energy metabolism is a central cause of ME/CFS symptoms, and link this to the development of new potential treatment and innovative tools for patient diagnosis and stratification. Importantly, by enlightening the physiological causes and consequences of the disease, the new insights sought in these fields are essential to be able to improve the public health care service for ME/CFS patients. Recently, we reported that function of the enzyme pyruvate dehydrogenase (PDH) appears to be impaired in patients with ME/CFS, and we provided evidence that a ME/CFS-specific serum factor modulates energy metabolism in cultured muscle cells. These findings combined with the potential efficacy of immunomodulatory treatment in ME/CFS suggest the presence of an immuno-metabolic pathomechanism. In the proposed project we will investigate the hypothesis that ME/CFS is triggered by an abnormal immune response that ultimately leads to defective energy metabolism. Such a mechanism is likely to cause energy deficiency, excessive lactate production, and consumption of metabolic fuel reserves, which constitute metabolic hallmarks of fatigue and post-exertional malaise (PEM). The research strategy will be to combine metabolic profiling in patient samples with targeted laboratory studies to pursue the molecular mechanisms. This approach is enabled through the participation of clinical partners conducting clinical trials with immunomodulatory treatment in ME/CFS patients. The project is based on the close and already fruitful collaboration established between clinical and biomedical research groups at HUS/UiB focused on investigating ME/CFS, together with national and international partners.