Tilbake til søkeresultatene

BEDREHELSE-Bedre helse og livskvalitet

Genetic studies in CFS/ME to investigate the potential involvement of the immune system and reveal biomarkers

Alternativ tittel: Genetiske studier av CFS/ME for å undersøke rollen til immunsystemet

Tildelt: kr 6,4 mill.

Prosjektet går ut på å benytte en genetisk tilnærming for å studere om immunsystemet spiller en rolle i CFS/ME, slik en del celle- og molekylære studier indikerer. Vi bruker kunnskapen vi har om genetikk ved autoimmune sykdommer som leddgikt, type 1 diabetes og multippel sklerose til å besvare spørsmålet: Er CFS/ME en autoimmunsykdom? Autoimmune sykdommer oppstår fordi immunsystemet feilaktig går til angrep på kroppens egne celler og årsaken til sykdommene er forbundet med både arvelige og miljømessige sårbarhetsfaktorer. Et karakteristisk fellestrekk er en sårbarhet forbundet med bestemte immungener. Vi har etablert en kohort med flere hundre norske CFS/ME syke og friske kontrollpersoner. Et material som per i dag er suverent det størte og klinisk best karakteriserte som inngår i genetiske studier på CFS/ME. Vi har til nå funnet at visse HLA alleler er knyttet til økt risiko for CFS/ME, noe som støtter hypotesen om at immunforsvaret er involvert. Videre har vi undersøkt flere tusen andre genvarianter som tidligere er funnet involvert i ulike autoimmune sykdommer, og funnet flere immungen-områder som viser CFS/ME assosiasjon (artikkel 1). Vi fant ikke at de samme genetiske variantene var korrelert med CFS/ME i en dansk kohort, men fant noen tegn til overlapp i UK biobank kohorten. Artikkel 1 viser at det er potensielle risikogener for CFS/ME, men at disse trenger bekreftelse i enda større studier med veldefinerte pasientgrupper. Videre har vi også utført en grundig kartlegging av hvilke gener i HLA regionen som er kausale (artikkel 2). Til slutt har vi studert T celle reseptor alfa gen-regionen hvor noen genvarianter tidligere har blitt rapportert til å være risikofaktorer for CFS/ME. T celle reseptorene interagerer med HLA molekyler, så dette er innteressante gener å studere i CFS/ME (artikkel 3). Vi fant ikke at de tidligere rapporteret genetiske variantene var risikovarianter for CFS/ME blant de norske pasientene, noe som viser viktigheten av statistisk styrke da vår cohort hadde ti ganger flere pasienter enn den publiserte. Alle de tre artikkelene, som vil inngå i doktorgradsavhandlingen, er publisert (artikkel 2) eller sendt inn for publisering (artikkel 1; under revisjon etter reviewuttalelser og artikkel 3).

Prosjektet har bidratt til økt samarbeid mellom norske ME/CFS-forskere slik at vi har utføre den største genetiske studien på ME/CFS per i dag Internasjonalt. Våre studier har kartlagt at genetikken bak CFS/ME er kompleks og at mange genetiske risikofaktorer spiller inn. Vi har funnet implikasjoner på at immungener kan være involvert. Studiene våre danner et viktig grunnlag for fremtidige genetiske studier. Det store DecodeME prosjektet i England bygger videre på våre funn. De har fulgt nøye med vår forskning og vært motivert av våre resultater. PI Benedicte A Lie er medlem av DecodeME sitt scientific advisory board og bidrar aktivt med innspill til den engelske studien. Dette vil muliggjøre en fremtidig entydig utpeking av involverte gener. Vi har i prosjektet også fått mange tilbakemeldinger på at pasientgruppen er meget takknemlige for at det utføres norsk ME/CFS-forskning og uttrykker at forskningen vår på sykdommen gir håp for forståelse av bakenforliggende faktorer.

In this study, we want to study the etiology of CFS/ME by building on our expertise in immunogenetics of autoimmune diseases, as well as our ongoing studies of classical HLA genes regarding the predisposition to CFS/ME. We have a large and clinically well-characterized patient population (almost 500 cases) where our preliminary results show a significant HLA association. A HLA association is one of the characteristic features of autoimmune diseases, which motivates further immunogenetic studies on CFS/ME. Initially, we will dissect the primary genetic determinants across the human major histocompatibility complex, which harbors hundreds of immunologically important genes. Furthermore, we will test for association of all known autoimmune risk genes to address their involvement in CFS/ME pathogenesis, as well as pointing out the immunological and biological pathways implicated, and examine the overlap with the risk profile between CFS/ME and well-established autoimmune diseases. Finally, we will genetically examine the receptor for HLA on T cells, namely the TRA gene and the role in the predisposition to CFS/ME, both individually and in interaction with their HLA ligands. All genetic findings will be linked to clinical information to see if the genetic risk variants are involved in a specific subgroup of patients. The research will take place in a genetic research team that has decades of experience in similar studies in a variety of autoimmune diseases. We have previously systematically mapped the responsible genes in the HLA complex and elsewhere in the genome to diseases such as type 1 diabetes, multiple sclerosis and primary sclerosing cholangitis. The results of these genetic studies will gain insight into biological pathway, pathologic cell types and clinical subphenotypes of CFS/ME, and potentially identify useful biomarkers.

Budsjettformål:

BEDREHELSE-Bedre helse og livskvalitet