Identifying actionable resilience factors for mental health leveraging prospective cohorts and novel biostatistical tools

Psykiske lidelser kjennetegnes ved at de rammer tanker, følelser, adferd og relasjoner. Psykiske lidelser har genetisk disposisjon som kan øke sårbarhet (arv) og sammen med ytre belastninger (miljø), bidrar til sykdom. Basert på oppdagelsen av sjeldne genvarianter som gir beskyttelse (resistens) mot genetiske sykdommer, undersøkte vi om det finnes arvelige eller genetiske varianter som fremmer motstandsdyktighet mot arvelige polygene lidelser som schizofreni. En viktig faktor for forebygging er å undersøke fenomener på tvers av diagnostiske kategorier, og psykiske lidelser har en del felles kjennetegn. Psykose, dvs tankeforstyrrelser, sansebedrag eller vrangforestillinger, finnes ved schizofreni, men også ved bipolar lidelse og alvorlig depresjon. Det samme ser vi med humørforstyrrelser, som er viktigste kjennetegn på depresjon og bipolar lidelse, men det kan også forekomme ved psykoser. Alle typer lidelser har ofte angst og rusmisbruk. Det er derfor viktig å studere slike psykiske fenomen på tvers av diagnoser. Genetiske forskjeller mellom individer gir det biologiske grunnlaget som psykiske lidelser utvikler seg fra. Men psykiske lidelser er ikke forårsaket av ett enkelt gen. I stedet forstår man nå at lidelser som depresjon og schizofreni er drevet av flere hundre av genetiske varianter i et komplekst samspill med miljøfaktorer. Prosjektet har identifisert flere av de genetiske komponentene til psykiske lidelser og flere studier som ga ny innsikt i det genetiske grunnlaget for psykiske lidelser. Vi fant at genetiske varianter assosiert med en bestemt psykisk lidelse med stor sannsynlighet vil påvirke andre psykiske lidelser. Interessant nok påvirker disse genetiske variantene også menneskelige egenskaper som kognisjon og personlighet. Dette indikerer at flertallet av "gener for depresjon" også er "gener for kognisjon" og "gener for personlighet". Funnene av genetisk overlapp har viktige implikasjoner for hvordan vi tolker genetiske oppdagelser, definerer psykiske lidelser og designer fremtidige hjelpemidler for oppfølging av personer med psykiske lidelser som kan bidra til å forbedre behandling og forebyggingen av dem. Analysene viste at mange genetiske varianter var overlappende på tvers av lidelser. Dette innebærer at genetiske varianter som påvirker risikoen for å få en psykisk lidelse, med stor sannsynlighet også vil påvirke risikoen for å få en annen lidelse. Overraskende nok var det også et lignende mønster av omfattende genetisk overlapp med kognisjon og personlighet, noe som indikerer at de fleste genetiske varianter relatert til psykiske lidelser også var assosiert med varianter for kognisjon og personlighetstrekk som nevrotisisme. Vi har utnyttet eksisterende genomevide data og utnyttet velkarakteriserte prøver fra klinisk schizofreni og bipolare lidelser fra sykehus integrert med store populasjonsutvalg fra biobankmateriale med register- og helseundersøkelsesinformasjon, og samarbeider med store skandinaviske utvalg. Vi har brukt våre nye biostatistiske og bioinformatiske tilnærminger, og forbedret dem for psykiske lidelser, ettersom vi i løpet av prosjektet har lært mer om den genetiske arkitekturen til psykiatriske lidelser og egenskaper.

The "ResilieMent" project applied a comprehensive and integrated analysis of data from a combination of methods and unique population biobank and clinical samples. The findings have opened new horizons in our understanding of the resilience factors in mental illness. The project has developed novel analytical methods for psychiatric genetics which can also be applied to other complex human diseases, which are major health challenges today. We have identifying the underlying disease risk and protective factors for severe mental disorders (schizophrenia, bipolar disorders). This can be further developed, and lead to major health benefits through the development of new treatment and prevention regimens. The results can form the basis for new intervention that can reduce social inequalities and better prevention and treatment for patients with severe mental disorders, including bipolar disorders and schizophrenia. The project has led to innovations and the analytical tools can be taken further to be developed into health data products and improved tools for health care personnel for better treatment and which can result in product development.

Mental illnesses, including affective and psychotic disorders, are leading global causes of morbidity and among the most costly human disorders. Identifying the underlying pathophysiology is imperative and can lead to major health benefits, through better treatment and prevention strategies. The heritability is high, and recent discoveries of polygenic risk factors in schizophrenia and bipolar disorders have enabled us to identify environmental factors that interact with genetic susceptibility during the critical phase of adolescence and early adulthood. The current project combines novel analytical tools with genotypes from Norwegian biobanks and data from health registries and hospital samples, to identify resilience factors in severe mental disorders. This can form the basis of public health efforts to target actionable environmental factors, to reduce the risk of disease development. We will obtain genotypes from approx n=300000 including the MoBa birth cohort, which has key information about early environmental factors (pregnancy, neonatal and childhood/adolescence). This will form the basis for studies of environment interactions with genetic risk/protective factors, obtained from international psychiatric genetics consortia with one million samples. We will apply novel Bayesian statistical tools for polygenic phenotypes to identify interacting environmental risk/protective factors, and replicate in samples from Nordic partners, building on the similarities in genetic background, culture and health care systems. The project is based on collaboration between universities, hospitals, the Institute of Public Health, and industry. The project builds on a tight collaboration between Nordic research groups, which are leaders in genetics of mental illness, and US partners with frontline expertise in bioinformatics and biostatistics, leading to synergy. The project will provide key knowledge about actionable public health factors with potential high societal gain.