Tilbake til søkeresultatene

BEDREHELSE-Bedre helse og livskvalitet

Inhibition of clinically relevant carbapenemases (ICARBA)

Alternativ tittel: ICARBA- Inhibition of carbapenemases

Tildelt: kr 5,0 mill.

Noen bakterier gir infeksjoner hos mennesker for bakteriene er human patogene, og oftere og oftere blir det vanskeligere å behandle disse. Bakteriene er rett og slett resistente mot de antibiotika klassene vi bruker i dag, og nye antibiotika ser ikke ut til å komme på markedet. Den mest vanlige klassen av antibiotika som brukes er beta-laktamer, og herunder kommer penicillin og karbapenemer. Den vanligste resistens mekanismen mot beta-laktamer er enzymer som bryter ned antibiotika og gjør det inaktivt. Vi skal studere disse enzymene og finne en hemmer/inhibitor som gjør enzymene inaktive. Fokuset i dette prosjektet er å lage et interdisiplinært team med Indiske og Norske eksperter for å utvikle nye inhibitorer (hemmere) mot enzymene. Inhibitorene kan da gis til en pasient sammen med antibiotikumet i en kombinasjons behandling og dette vi gjøre oss i strand til å forlenge bruks tiden til dagens beta-laktam antibiotikum. Dette er også en måte å behandle det voksende antall antibiotika resistente bakterier. I India har de screenet mange stoffer med celle baserte assay og funnet en hemmer som er blitt syntetisert i større mengder i Norge. Denne hemmeren skal nå testes i flere celle baserte assay (i India) og biokjemiske assay (i Norge) for å bekrefte effekten og for å bestemme effekt på andre enzymer. Docking har identifisert mulig bindings lomme. Vi har kjøpt et lite bibliotek (1814 molekyler), og med celle baserte assay (i India) identifisert 2 hits som karakteriseres videre. De de siste kommersielt tilgengelige inhibitorene (Avibactam, Relebactam og Zidebactam) er med i karakteriseringen for sammenligning og som positive kontroller.

This interdisciplinary project done in Norway and in India, where we have performed structure based inhibitor design, organic synthesis of improved Phenylboronic acid inhibitors that are found to be have better inhibitor efficacy to a serine beta lactamase enzyme. We have screening a big library and identified one inhibitor that is synthetized in bigger amounts in Norway. Unfortunately, this particular re-synthetized inhibitor did not show sufficient inhibitor effects in our experiments. We have also identified a new promising inhibitor towards the hard to hit metallo-beta-lactamase NDM. The inhibitor has been investigated in a mice pneumonia model, to find the in vivo efficacy in combination meropenem. Here more work is needed to draw a final conclusion.

Why: Carbapenemase producing Gram-negative pathogens are associated with significant mortality and morbidity due to few options for diagnosis and treatment. The serine- based carbapenemases OXA-48 and KPC-2 are emerging in several clinical relevant pathogens. What: We will focus on the development of inhibitors towards carbapenemases OXA-48 and KPC-2 harboring pathogens. By the establishment of a highly interdisciplinary team of Indian and Norwegian experts, we will develop novel inhibitors based on small molecules that can be used as adjuvants to re-potentiate carbapenem antibiotics. This combination therapy will prolong the lifetime of our currently used beta-lactam drugs. How: This project will provide novel carbapenemase selective inhibitors by screening small molecule library towards pure OXA-48 and KPC-2; and synthesis of improved inhibitors. All binders will be subjected for their inhibitory potential in cell based (in India) and biochemical assays (in Norway). Binders with inhibitory activities will be subjected to crystallographic studies to understand their binding at the atomic level. The structural data will be used in a structure-guided drug design, and especially the structure-guided inhibitor design will be a very high importance aspect of the project. Developed inhibitors will be analysed by pharmacodynamics time-kill assays, toxicity and efficacy in mice models. Our interdisciplinary team will be highly suited for the described project with expertise in synthetic biology, chemical genetics, cell biology, organic synthesis and structural biology.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

BEDREHELSE-Bedre helse og livskvalitet