Tilbake til søkeresultatene

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering

Genome-directed breast cancer therapy

Alternativ tittel: Genomikk-styrt brystkreftbehandling

Tildelt: kr 14,9 mill.

De første resultatene av studien på primær brystkreft er publisert (Eikesdal et al; Annals of Oncology 2021), og viser at bruk av såkalte PARP-hemmere for trippel-negativ brystkreft (TNBC) har et langt bredere anvendelsesområde enn tidligere antatt. TNBC er den brystkreftform med mest alvorlig prognose, og som ofte rammer yngre kvinner. Denne svulstformen har ofte spesielle gen- defekter, blant annet i gener relatert til reparasjon av DNA-skader, og er den form man hyppigst ser ved arvelig brystkreft (mutasjoner i det såkalte brystkreft type-1 genet, BRCA1). PARP-hemmere er medikamenter som virker målrettet på bryst- samt eggstokkreft-svulster som har defekter i denne reparasjonsmekanismen. Mens tidligere studier har vist effekt av PARP-hammere hos pasienter med kimcelle BRCA1/2 mutasjore, utgjør slike svulster bare en mindre andel av TNBC, og forsøk på å behandle andre TNBC med PARP-hemmere har ikke vist effekt. Disse studiene var imidlertid utført hos pasienter med langt-kommen sykdom. I vår studie kunne vi vise at PARP-hemmere kunne ha effekt hos en større andel TNBC om man gav dem tidlig i behandlingen, og vi fant genforandringer som predikerte effekt. Dette betyr at en langt større andel pasienter vil kunne ha nytte av slik behandling. Spesielt viktig er funnet av at "avskruing" av BRCA1 genet med såkalt promotor methylering predikerte for effekt av PARP-hemning. Slik "avskruing" av BRCA1 genet foreligger hos 25-30% av alle TNBC svulster og spiller således kvantitativt sett en langt større rolle enn mutasjoner i det samme egent (som kun affiserer noen få prosent). Her har vi og i et annet prosjekt finansiert av Forskningsrådet (288260) kunnet vise at slik methylering av normale celler er det første steget i utviklingen av mange av disse brystkreftsvulstene. Samlet knytter disse funnene kreftårsak og behandlingsfølsomhet sammen på en måte som kan få stor betydning for den videre utviklingen av dette forsknings- og behandlingsfeltet. Våre data peker i retning av at denne av-skruingen skjer på et meget tidlig tidspunkt i fosterlivet, og samlet vil dette øke vår kunnskap både om riktig behandling og, potensielt, forebygging, av denne kreftformen. Dette er et felt vår gruppe nå arbeider videre med og vil arbeide med i årene framover. Videre viste vi i denne studien at mange av pasienten som hadde såkalte hormonfølsomme svulster, uttrykt i form av tilstedeværelsen av østrogen-reseptor, klarte seg enten uten, eller med mindre kjemoterapi enn det som er standardbehandling, i det optimal endokrin behandling gav samme effekten. Vi arbeider her med identifikasjon av bedre prediktive markører så vi kan identifisere aktuelle pasienter for slik behandling før oppstart av terapi. Her har vi initialt studert svulstene med bruk av et 360 gens panel, men er nå i gang med utvidete undersøkelser i form av helgenomikk-analyser med moderne Next Generation Sequencing, foruten epigenetiske markører (tilsvarende det vi gjorde med BRCA1-genet), samt RNA-sekvensering med kartlegging av hele transkriptomet i svulstene. Og vi arbeider med helgenomikk- samt RNA-analyser også av de HER2+ svulstene, som fikk optimal kombinasjonsbehandling med cellegift og anti-HER2 behandling. For den såkalte «TP53 studien», der vi satser på å behandle pasienter med TP53 mutasjoner (metastatisk samt tidlig setting) med høydosert cyclofosfamid, går rekruttering meget bra etter at vi hadde en forsinkelse på nesten to år på grunn av feil håndtering av studien av Statens legemiddelverk. I alt er her nå vel 50 pasienter inkludert så langt. Spesielt har responsene hos pasienter med tidlig kreft vært svært tilfredsstillende, og vi er her, på samme måte som i den andre studien, i gang med helgenom-sekvensering samt RNSA-sekvensering av de første svulstene. Som ved alle slike translasjonelle programmer tar imidlertid slike analyser tid, spesielt med bakgrunn i at de krever omfattende bioinformatiske analyser. De tyngste og mest kostbare løftene (selve analysene) er imidlertid nær ferdigstilt, og resultatet av dette arbeidet er at vi nå genererer det vi har valgt å kalle en "virtuell biobank". Med det mener vi at vi, i tillegg til vår biologiske biobank med nedfrosset blod- og svulstmateriale i kombinasjon med kliniske opplysninger om behandlingsregime og effekter, nå har en enorm mengde detaljert biologisk / genomisk informasjon om den enkelte svulst, som kan nyttes i en rekke analyse-sammenhenger av fremtidige stipendiater / postdocs / forskere. Vi forventer en jevnt strøm av resultater i fortsettelsen, ikke minst fordi metodikkene for bioinformatisk analyse er i kontinuerlig utvikling, og vi vil i framtiden kunne hente ut og sette sammen data på måter som er vanskelig å gjennomføre i dag. Ved at materialet nå er analysert i våt-laboratoriet og forsvarlig lagret betyr dette at vi har bygget opp et unikt materiale med tanke på arbeid også for fremtidige stipendiater / postdocs.

Resultatene så langt, spes mhp trippel-negativ brystkreft og effekten av PARP-hemning, legger grunnlag for nye behandlingsformer. Resultatene må verifiseres i uavhengige studier, men forventes å ha betydlig impact på behandling av denne pasientgruppe, i det funnene viser at en langt større gruppe pasienter enn tidligere antatt vil kunne ha nytte av slik behandling. Hva gjelder TP53 studien, vil hoved- resultatene herifra, om bekreftet, kunne få store kliniske implikasjoner for behandlingen av sub-grupper av pasienter.

Breast cancer is the most frequent cancer form among Norwegian women, mounting to > 3,300 new cases on an annual basis. While therapy has improved significantly over the recent decades, about 20% of all patients develop systemic disease, for which treatment remains palliative. Patients with cancers harbouring mutations in cell cycle regulators like the TP53 gene (?guardian of the genome?) or genes involved in DNA repair like BRCA1 have a particular high risk of relapse. Although defects in these genes are associated with resistance to certain chemotherapeutics, merging evidence indicates that such defects may also sensitize cancer cells to treatment with other drugs. The aim of the present proposal is to develop more effective targeted therapy regimens against breast cancers harbouring such molecular defects. Moreover, by establishing predictive markers correctly identifying tumours benefitting from such therapies, we aim at improving outcome for patients harbouring such poor prognostic tumours. To do so, we aim at establishing a program integrating two clinical trials focusing on high risk breast cancers; one trial for locally advanced and one trial for metastatic breast cancers. In both trials, treatment will be directed by genomic defects identified in the individual tumours. In particular, we will exploit defects in TP53 and BRCA1/2 for therapeutic benefit in affected patients. Through the proposed program, comprehensive genomic analysis will be used to individualize cancer therapy to patients with breast cancer, in order to improve response to therapy, while avoiding side effects of ineffective treatment regimens.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering