Tilbake til søkeresultatene

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering

Stem Cell Therapy for Bone Regeneration in Maxillofacial and Orthopaedic Surgery

Alternativ tittel: Regenerasjon av bein ved bruk av celleterapi i kranial- og ortopedisk kirurgi

Tildelt: kr 15,1 mill.

WP1, foreløpige kliniske data: De to kliniske forsøkene som ble planlagt i dette prosjektet med bruk av mesenkymale stamceller (MSC) for å regenerere bein både i kjever og i lange bein, ble godkjent av Statens legemiddelverk (19/13880-10 og 19/13628-17) og Regionale komiteer for medisin og helse Forskningsetikk (REK, 7105/2019 og 278/2019). Våre foreløpige data viste at MSC i kombinasjon med MBCP induserer dannelse av nytt bein. Utfallsmålene som helbredelse og beinvolum har blitt undersøkt og evaluert av conebeam CT (CBCT), µCT og histologi, og de viser tydelig dannelse av nytt bein med god kvalitet og kvantitet som gjør at vi kan installere tannimplantater. WP2, Overvåking av transplantert MSC: Mesenkymale stamceller (MSC) er en av de mest lovende kildene til celleterapi og regenerativ medisin med tanke på potensialet for multi-linær differensiering og unike immunmodulerende egenskaper. Det er imidlertid mangel på in-vivo-bevis som støtter ideen om regenerative interaksjoner av transplanterte MSC med immunceller. Derfor var målet med denne delen av prosjektet å vurdere de lokale og systemiske medfødte immunresponsene på implantasjon av bifasisk kalsiumfosfat-biomateriale (BCP) alene, eller i kombinasjon med benmargsavledet MSC (BCP+MSC), i kritisk størrelse calvarialben defekter hos Lewis -rotter. Denne studien er den første som viser at kirurgisk implantasjon av BCP eller BCP+MSC -transplantater regulerer ulikt både systemiske og lokale vev-medfødte immunresponser som forbedrer beindannelse. Resultatene gir ny innsikt i immunmekanismer som ligger til grunn for MSC-mediert benregenerering (innsendt manuskript). Videre bruker vi i det nåværende prosjektet flytende biopsi for å studere sikkerhet og immuneffekt av autolog BMSC -terapi. Fase II klinisk studien som vår gruppe er sponsor for i samarbeid med et klinisk senter i Madrid, Spania, gir oss denne unike muligheten til å sikre blodprøver fra alle slike pasienter og evaluere responsen/forløpet av celleterapi ytterligere ved å karakterisere de podede MSCene når det gjelder sikkerhet, immunmodulering og rolle i ny beindannelse. For dette formålet er massecytometri optimalisert og brukt som en rask gjennomstrømningsmetode for immun fenotyping på enkeltcellenivå. Wp3, optimalisering og produksjon av MSC av klinisk grad(GCP): Human blodplatederivater fremstilt fra sammenslåtte blodplatekonsentrater som ikke lenger er egnet for transfusjon, representerer optimale kosttilskudd for å erstatte dyreserum, på grunn av arten og konsentrasjonene av vekstfaktorer som frigjøres av blodplater som er gunstige for ekspansjon av stamceller. Det er gjort fremskritt i det nåværende prosjektet for å optimalisere humane blodplatelysater (HPL) for stamcelleekspansjon ved å bruke utdaterte blodplatekonsentrater, med fokus spesielt på lagringstiden. Det ble vist at HPL produsert av utdaterte blodplatekonsentrater lagret i opptil 4 måneder effektivt støttet spredning og osteogen differensiering av MSC. MSC utvidet i HPL viser forbedret osteogen differensiering, om enn med betydelig donorvariasjon. Disse funnene kan legge til rette for standardisering og oppskalering av HPL for beinvevstekniske applikasjoner. En doktorgradsavhandling med tittelen "Xenofri 3D-kultur av mesenchymale stromale celler for beinvevsteknikk" ble forsvarlig forsvart i desember 2020 (Shanbhag S). Videre jobber vi for tiden i samarbeid med Vestlandets Innovasjonsselskap (VIS) mot klinisk oversettelse og GMP-produksjon av humant blodplatelysat i det nyetablerte Ex Vivo Facility (EVF) ved Haukeland universitetssykehus. Dette inkluderer etablering av et nasjonalt konsortium av blodbanker for å samle og sentralisere HPL -produksjonen i Bergen. En undersøkelse er utført og 13 viktige deltakende blodbanker er identifisert. Et "kick-off" -møte vil bli planlagt før prosjektets slutt. Forutsatt at skjebnen til MSC er systematisk regulert av omgivende omgivelser, inkludert belastning, kan mekanisk induksjon av osteogenese oppnås ved å bruke en bioreaktor med væskestrøm. Derfor var målet med denne delen av prosjektet å identifisere den optimale dynamiske dyrkningstilstanden ved hjelp av en bioreaktor med væskestrøm og å lede MSC mot osteogen avstamning. Dette arbeidet gir et bevis på at væskestrøm påvirker BMSCs skjebne vesentlig, noe som utløser differensiering i den osteogene slekten uten tilstedeværelse av kjemiske osteoinduktive komponenter. Væskestimuleringer endrer regulering av cytoskjelett og induserer oppregulering av biologisk allsidig kinase som ROCK. For tiden er rollen til ROCK og cytoskjelettregulering på celleskjebne under utredning ved bruk av forskjellige hemmere og transduksjon av reportergener.

The potential and value of cell-based therapies was explored in the early 90th when therapeutically relevant cells as MSC were applied for the regeneration of skeletal tissue. By using MSC, good results have been reported for bone repair in limited number of clinical case reports. However, production of MSC for clinical applications requires adhering to Good Manufacturing Practices (GMP) to ensure the product safety and efficacy. This is a complex and often expensive process that starts from the qualification of the starting material, the definition of the culture process and of the quality controls to be applied in the final product. The project is aimed at development of an innovative system for cell production testing growth factors and including directly the biomaterial in a compact novel bioreactor system. We propose to culture MSC in close automated bioreactor systems without or with the synthetic biomaterials in order to produce a 3D bone graft substitute with a minimal costs and maximum safety. This will lead to evolution of cell production and reduction of the costs. Further, Phase I/II clinical trials will be performed aiming to assess the safety and effectiveness of bone marrow derived autologous MSCs delivered with an alloplastic scaffold and covered with a resorbable barrier membrane, for restoring bone. This new interventional therapy will be compared retrospectively if the use of MSC and biomaterial as bone grafting engineered construct is equally good or better than the gold standard of bone augmentation, i.e. the autologous bone graft. The project will allow merging the new innovative diagnostic concept, liquid biopsy, with a cutting edge technology, mass cytometry which will be employed to monitor the cells both during the preclinical as well as the clinical trials. The data generated will enable us to characterize cellular systems and disentangle rare cells in heterogeneous tissues such as blood in ways that previously have not been possible.

Aktivitet:

BEHANDLING-God og treffsikker diagnostikk, behandling og rehabilitering