Tilbake til søkeresultatene

BEDREHELSE-Bedre helse og livskvalitet

Structure-based target exploration for the discovery of new leads for antibiotics

Alternativ tittel: Strukturbasert utforskning for oppdagelse av nye utgangsstrukturer for antibiotika

Tildelt: kr 5,6 mill.

Det er ingen tvil om at det er et presserende behov for nye antibiotika. Vi må handle nå hvis vi vil unngå å bli kastet tilbake i medisinens mørke alder der mange bakterieinfeksjoner endte dødelig. I dette prosjektet utforske vi tre forskjellige mål for nye antibiotika. Ved bruk av beregningsmetoder ble disse målene predikert til å binde medikamentlignende molekyler med høy affinitet, og veldig avgjørende ble disse molekylene også spådd å ha de ønskede egenskapene for å nå målene i bakteriene. Vi bruke eksperimentelle og beregningsorienterte screening-metoder for å oppdage molekyler som blokkerer funksjonene til målene og slik potensielt dreper bakteriene. Deretter blir molekylene optimalisert for å være mer potente og mindre giftige for kroppen. For å oppnå dette målet har vi samlet et team av dyktige forskere fra Norge og India som er eksperter på molekylær design og kjemisk syntese. Så langt har vi jobbet med proteinene PanK, FabF og FabB. For alle proteiner har vi screenet ganske små molekyler, såkalte fragmenter. Dette har resultert i en rekke treff. Våre indiske samarbeidspartnere har syntetisert analoger av treffforbindelsene med det formål å forbedre deres affinitet. Bergenslaget har bestemt en rekke krystallstrukturer av treffforbindelsene i kompleks med sine mål for å støtte optimalisering av forbindelsene. Vi har også skaffet en del midler fra andre kilder for å fortsette optimalisering etter slutten av dette prosjektet.

In this project, we have worked on three targets for antibiotics against P. aeruginosa: PanK, FabB, and FabF. For all three targets, we have determined crystal structures in complex with inhibitors. Further, we have developed binding assays for all targets and identified fragment hits. Our partners at the CSIR-Indian Institute of Chemical Technology have initiated synthesis to optimize some of the hits. Unfortunately, this has not yet resulted in potent compounds. However, the generated data package constitutes a very valuable foundation upon which more potent inhibitors can be developed in the future and thus can contribute to deliver new antibiotics which are urgently needed to prevent a looming medical crisis.

There is no doubt that there is an urgent need for new antibiotics. While better surveillance systems for antimicrobial resistance and antibiotic use as well as modified treatment strategies will probably prolong the lifetime of some antibiotics, resistance development will be unavoidable in the long run. The proposed research will deliver starting points to form the basis upon which new treatment options can be developed. To reach this goal, we have assembled a team of highly skilled researchers from Norway and India which are experts in structure-based drug design and chemical synthesis. Together, we will explore three different targets for antibiotics which were predicted to be druggable and at the same time to bind compounds with the desired physico-chemical property range for antibiotics against Gram-negative bacteria which include some of the most critical groups of resistant bacteria.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

BEDREHELSE-Bedre helse og livskvalitet