Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Early-life gut fungal dysbiosis in pediatric asthma development.

Alternativ tittel: Tidlig liv svampdysbiose i tarmsystemet og pediatrisk astmautvikling.

Tildelt: kr 3,3 mill.

Det mikrobielle samfunnet som befolker den nedre mage-tarmkanalen, tarmmikrobiota, er en nøkkelaktør som styrer menneskers helse og sykdom. Forstyrrelser av mikrobiomet på det tidligste tidspunkt i livet under maksimal fysiologisk utvikling har vært assosiert med risiko for ikke-smittsomme sykdommer, som allergier og astma. Forekomsten av astma, en kronisk sykdom i luftveiene, har økt jevnt i industrialiserte land siden 1950-tallet. Faktorer som er ansvarlige for den økende astmafrekvensen er ikke fullt ut forstått, men i tillegg til vertsgenetikk, ser det ut til at miljøfaktorer spiller en avgjørende rolle. Nåværende forskning indikerer at tarmmikrober hjelper til med å utvikle og utdanne immunsystemet tidlig i livet. Forstyrrelser i tarmmikrobiotaen forårsaket, for eksempel ved bruk av antibiotika, kan føre til langsiktige helseproblemer, inkludert astma. Barn er vanligvis i skolealder når de får diagnosen astma, som ikke har noen kur og må behandles gjennom medisiner. Hvis sykdommens opprinnelse ble anerkjent som en forstyrrelse av tarmmikrobiotaen i de tidligste stadier av livet, kunne forståelse av vert-mikrob interaksjon tidlig i livet lede utviklingen av forebyggende astmaterapi. Vi oppsummerte gjeldende bevis på vert-mikrobiom intestinale interaksjoner under tidlig liv i en nylig gjennomgang (Pettersen VK & Arrieta MC. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology: April 2020 - Volume 20 - Issue 2 - s 138-148). Dette prosjektet var en del av FRIPROs mobilitetsstipendprogram, og det var et tverrfaglig samarbeid mellom kliniske mikrobiologer, barneleger og tarmmikrobiomforskere ved Universitetene i Tromsø (UiT Norges arktiske universitet) og Calgary (UofC, Canada). I løpet av prosjektet karakteriserte vi vert-sopp-interaksjoner som er relevante for astmapatogenese ved å bruke sopparter som har vært knyttet til tidlig antibiotikabruk og økt risiko for astma. En kritisk del av arbeidet var gnotobiotisk (dvs. å ha definert mikrobiota) dyremodell av astma der vi studerte effekten av sopp- og bakterietarter på vertens immun- og fysiologiske funksjoner. Teamet vårt fullførte en dyrestudie som karakteriserte viktigheten av sopp i tarmen og hvordan de kan modulere inflammatorisk respons i luftveiene (Bernardes, Pettersen, et al. Intestinal fungi are causally implicated in microbiome assembly and immune development in mice. 2020 Nat Commun. 11, 2577). I denne dyremodellen brukte vi de såkalte «kimfrie» musene. Musene fikk definerte mengder av ulike bakterier og/eller sopp som er vanlige bestanddeler i den menneskelige tarmfloraen, men som tidligere har vist seg å være overrepresentert hos barn som senere har utviklet astma. En gruppe mus som har blitt kolonisert med både bakterier og sopp ble også behandlet med antimikrobielle midler som virker mot enten sopp eller bakterier. Ved å modulere intestinal mikrobiota-sammensetning og deretter indusere eksperimentell astma hos musene, oppnådde vi forskjellige immunologiske egenskaper hos musene kolonisert med spesifikke grupper av bakterier eller sopp. Denne tilnærmingen har avslørt tidligere ukjente interaksjoner mellom soppen og verten som kan bidra til å forstå astmautvikling. For å definere mekanismer som tarmsopp kan modulere vertens immunsystem, brukte vi høykapasitetsprofilering av små metabolitter. Ved å analysere avføringsprøver av de gnotobiotiske musene, identifiserte vi at tarmsopp neppe vil bruke utskilte metabolitter for å modulere vertens immunsystem. Derfor bestemte vi oss for å analysere proteiner i avføringsprøvene og fant at sopp kan bruke celleavledede vesikler for vertscellemodulasjonen (Pettersen VK, Dufour A, Arrieta MC. Metaproteomic Profiling of Fungal Gut Colonization in Gnotobiotic Mice. Animal Microbiome 2022) . Resultatene våre antyder at en økt overflod av spesifikke tarmsopparter i spedbarnsalderen kan påvirke den utviklende intracellulære balansen av epitel- og immunceller. Arbeidet vårt setter scenen for fremtidige studier som vil utforske detaljene i molekylære mekanismer som tarmsopp modulerer vertsfysiologi. Selv om prosjektperioden er avsluttet, fortsetter samarbeidet mellom tidligere prosjektleder Dr Pettersen, nå førsteamanuensis ved UiT, og Dr Marie-Claire Arrieta fra UofC. Vi utforsker for tiden en hypotese om at ekstracellulære soppvesikler har immunmodulerende egenskaper og kan påvirke vertscellene gjennom direkte kontakt.

The results of this project revealed previously unknown interactions between the fungi and the host that may help understand asthma development. Our results also suggest that an increased abundance of specific gut fungal species in infancy may impact the developing intracellular balance of epithelial and immune cells. Our work shows how antibiotic use in infancy, which promotes fungal overgrowth, has unwanted side effects that negatively impact later health.

There is mounting evidence that early-life gut microbiota guides immune development, and that when the balance between gut-residing microbes is disrupted, diseases may follow. One of the diseases associated with antibiotic-driven microbial dysbiosis is asthma. We have provided robust evidence that gastrointestinal bacterial species are causally implicated in early-life immune dysregulation that leads to asthma. Recently, we detected significant alterations in children´s fungal microbiota that were associated with antibiotic use and with asthma risk. We hypothesize that antibiotic-driven dysbiosis of the gut fungal microbiota affects immune development and consequently predisposition to asthma. We will test this hypothesis by analysing changes in infants´ fecal microbiomes that result from common practice antibiotic therapy in the Alberta Children´s Hospital, Canada. After the initial description of the pre- and post-antibiotic microbiomes by amplicon-based sequencing, we will investigate the effects of fungal species that become overrepresented after the antibiotic treatment in a murine model of asthma by immunological and histological techniques. With this translational approach, we aim to describe currently unknown immune interactions between the fungi and the host that might have implications for asthma development. A key challenge is to identify features of the gut fungal microbiota that have the potential to influence the host immune system. We will address it by systematic profiling of the murine host fecal microbiome. Modulation of the fungal species abundance in the mice gut through the use of an antifungal treatment will facilitate detection of quantitatively changed fungal enzymatic pathways and metabolites. By associating this information with the experimental asthma model immunological characterization, we aim to describe metabolic and proteomic traits of the fungal species that can potentially assist in the prediction of asthma development.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol