Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Early-life gut fungal dysbiosis in pediatric asthma development.

Alternativ tittel: Tidlig liv svampdysbiose i tarmsystemet og pediatrisk astmautvikling.

Tildelt: kr 3,3 mill.

Det mikrobielle samfunnet som befolker mage -tarmkanalen, tarmmikrobiota, har dukket opp som en sentral aktør for styring av menneskers helse og sykdom. Forstyrrelser av mikrobiota på det tidligste tidspunktet i livet under maksimal fysiologisk utvikling har vært forbundet med en risiko for ikke-smittsomme sykdommer, som allergi og astma. Forekomsten av astma, en kronisk sykdom i luftveiene, har økt jevnt i industrialiserte land siden 1950-tallet. I den senere tiden er astma også blitt et betydelig folkehelseproblem i enkelte lav- og mellominntektsland. Årsaken til den økende forekomsten av astma er ikke fullstendig klarlagt, men flere miljøfaktorer synes å spille en nøkkelrolle. Ny forskning viser at mikroorganismer i tarmen har en sentral rolle i utviklingen av immunforsvaret svært tidlig i livet. Forstyrrelser i tarmfloraen (tarmmikrobiota; alle mikroorganismer i tarmen) for eksempel etter bruk av antibiotika kan resultere i langsiktige helseproblemer, inkludert astma. I dag diagnostiseres astma vanligvis først hos barn i småbarnsalderen. Det finnes fortsatt ingen kurativ behandling av astma, og sykdommen kan kun «holdes i sjakk» med fast daglig medisinering. Hvis opprinnelsen til astma ble identifisert som en forstyrrelse av tarmmikrobiota i en tidlig fase av livet vil dette representere en mulighet for utvikling av forebyggende terapi for astma. Vi oppsummerte nåværende bevis på tarminteraksjoner med vert-mikrobiomer i det tidlige livet i en nylig gjennomgang (Pettersen VK & Arrieta MC. 2020 Curr Opin Allergy Clin Immunol 20 (2): 138-148) Dette prosjektet er en del av FRIPRO mobilitetsstipend programmet og er et tverrfaglig samarbeid mellom kliniske mikrobiologer, barneleger og mikrobiologiske forskere av tarm ved Universitetet i Tromsø (UiT, Norge) og Calgary (UoC, Canada). Ved å bruke sopparter som overrepresenteres etter antibiotikabehandlingen og studere deres effekt på immunfunksjonen i en dyremodell av astma, tar vi sikte på å beskrive verts-sopp-interaksjoner som er relevante for astmapatogenesen. Vi fullførte nylig et dyreforsøk som karakteriserte viktigheten av sopp i tarmen og hvordan de kan modulere en inflammatorisk respons i luftveiene (Bernardes, Pettersen, et al. Intestinal fungi are causally implicated in microbiome assembly and immune development in mice. 2020 Nat Commun 11, 2577). I denne dyremodellen brukte vi såkalte "germ-free" mus. Musene ble gitt nøye definerte mengder av forskjellige bakterier og / eller sopp som er vanlige bestanddeler i tarmfloraen, men som tidligere har vist seg å være overrepresentert hos barn som senere har utviklet astma. En gruppe mus som har blitt kolonisert med både bakterier og sopp ble også behandlet med antimikrobielle stoffer som virker mot enten sopp eller bakterier. Ved å modulere sammensetningen av tarmfloraen og deretter indusere eksperimentell astma hos musene, oppnådde vi forskjellige immunologiske egenskaper i musene som ble kolonisert med de spesifikke gruppene av bakterier eller sopp. Denne tilnærmingen har begynt å avsløre ukjente interaksjoner mellom sopp og verten som kan være relevante for å forstå hvordan man kan utvikle sykdommen astma. For å definere mekanismer som tarmsopp kan modulere vertsimmunsystemet, brukte vi profilering av små metabolitter med høy gjennomstrømning. Ved å analysere avføringsprøver av gnotobiotiske mus, identifiserte vi at tarmsopp sannsynligvis ikke bruker utskilt metabolitter for å modulere vertsimmunsystemet. Derfor bestemte vi oss for å analysere proteiner i avføringsprøvene og fant ut at sopp kan bruke celle-avledede vesikler for vertscellemodulering (Pettersen VK, Dufour A, Arrieta MC. Metaproteomic Profiling of Fungal Gut Colonization in Gnotobiotic Mus. BioRxiv DOI: 10.1101 /2020.12.24.424341). Våre resultater tyder på at en økt overflod av spesifikke tarmsopparter i barndommen kan påvirke den utviklende intracellulære balansen mellom epitel- og immunceller. Vårt arbeid setter scenen for fremtidige studier som vil utforske detaljene i molekylære mekanismer som tarmenes sopp modulerer vertsfysiologien.

There is mounting evidence that early-life gut microbiota guides immune development, and that when the balance between gut-residing microbes is disrupted, diseases may follow. One of the diseases associated with antibiotic-driven microbial dysbiosis is asthma. We have provided robust evidence that gastrointestinal bacterial species are causally implicated in early-life immune dysregulation that leads to asthma. Recently, we detected significant alterations in children´s fungal microbiota that were associated with antibiotic use and with asthma risk. We hypothesize that antibiotic-driven dysbiosis of the gut fungal microbiota affects immune development and consequently predisposition to asthma. We will test this hypothesis by analysing changes in infants´ fecal microbiomes that result from common practice antibiotic therapy in the Alberta Children´s Hospital, Canada. After the initial description of the pre- and post-antibiotic microbiomes by amplicon-based sequencing, we will investigate the effects of fungal species that become overrepresented after the antibiotic treatment in a murine model of asthma by immunological and histological techniques. With this translational approach, we aim to describe currently unknown immune interactions between the fungi and the host that might have implications for asthma development. A key challenge is to identify features of the gut fungal microbiota that have the potential to influence the host immune system. We will address it by systematic profiling of the murine host fecal microbiome. Modulation of the fungal species abundance in the mice gut through the use of an antifungal treatment will facilitate detection of quantitatively changed fungal enzymatic pathways and metabolites. By associating this information with the experimental asthma model immunological characterization, we aim to describe metabolic and proteomic traits of the fungal species that can potentially assist in the prediction of asthma development.

Aktivitet:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol