Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Longitudinal tracking and functional dissection of the cortical head direction network in a mouse model of Alzheimers disease

Alternativ tittel: Langsiktig overvåkning av celletype-spesifikk aktivitet i hoderetningsnettverk i en musemodell for Alzheimers

Tildelt: kr 8,2 mill.

Alzheimers sykdom påvirker millioner av mennesker over hele verden. Ettersom den globale befolkningen eldes, vil det legge en økende byrde på pasienter, familier og helsevesen. Mye av det vi vet om hjernefunksjon ved Alzheimers har kommet fra menneskelige studier. Verktøy for å måle hjerneaktivitet hos mennesker har imidlertid ikke høy nok oppløsning til å fortelle oss nøyaktig hvilke typer hjerneceller som er påvirket og hvordan aktiviteten deres endrer seg over tid. Hos mus har imidlertid utviklingen av nye banebrytende metoder de siste 15 årene gitt oss muligheten til å overvåke hjerneaktivitet i spesifikke celletyper, ikke-invasivt, over tid. Utbredte hjernesystemer justerer aktivitetsnivået etter hvor våkne eller døsige vi er. Et slikt system, det kolinerge systemet, er kjent for å være dysfunksjonelt ved Alzheimers. Dette systemet formidler informasjon om kroppsbevegelser og årvåkenhet til kortikale kretsløp. Hvordan påvirker balansen mellom årvåkenhet og døsighet hukommelsen? Vår forskning har vist at hukommelseskonsolidering, i våkenhet, skjer under 1-2 sekunders pauser i hjerneaktivitet (Chambers et al, 2022), som er sterkt knyttet til pauser i kropps- og ansiktsbevegelser (Chambers et al, under forberedelse). I retrosplenial cortex (RSC), en region som er påvirket tidlig i Alzheimers, tillater disse pausene at hukommelsesrelatert aktivitet "skiller seg ut" mer effektivt mot en bakgrunn som normalt domineres av bevegelses- og sensoriske signaler. Basert på vår forskning antar vi at Alzheimers sykdom forstyrrer hjernens evne til å endre flyten av informasjon gjennom kortikale kretsløp basert på vår nåværende kroppstilstand. Dette er spesielt viktig i RSC, hvor nevroner både er sterkt drevet av bevegelse og sterkt engasjert under stillhet og minnekonsolidering, sammenlignet med andre deler av cortex (Chambers et al, under forberedelse). Videre er RSC kritisk for å representere retningen vår under navigering (Hennestad et al, 2021). Samlet sett støtter bevisene våre at forstyrrelser i balansen mellom aktivitet og stillhet i RSC ville være ødeleggende for både hukommelse og navigasjon. Til slutt har et hovedaspekt av prosjektet fokusert på cellulær aktivitet i RSC under søvn. Ikke bare viser RSC-nevroner spesifikk aktivitet i søvnstadiet (Berge et al, under forberedelse), men nyere rapporter har implisert disse cellene i reguleringen av søvnarkitektur. Vi har funnet ut at forstyrrelser i kretsaktiviteten i RSC vil ha store implikasjoner for minneprosessering under både søvn og våkenhet, noe som gjør det til et fremtredende potensielt mål for terapier for å lindre Alzheimers symptomer.

Two major outcomes of this project are increased interdisciplinary research and increased international collaboration. Although memory research in rodent models typically focuses on a small number of brain regions and utilizes a limited number of techniques, our study has shown the potential of modern optical tools for the non-invasive and chronic study of specific cell types and circuits across large areas of the brain. These areas include those that have classically been implicated in memory, and those that are typically associated with other brain functions but have been nonetheless implicated in our research as important for memory-related processes. Our international research stay at Harvard Medical School has led to the preparation of two collaborative research articles, which will be submitted for publication later in 2023. This has formed the basis for a longer term collaboration involving trainee exchange, grant writing and complementary studies in mice and humans. The main societal impact of the project is to expand the range of possibilities for the treatment of dementia beyond just pharmaceuticals, to behavioral interventions targeting body movement and sleep-- both aspects of brain function that can be non-invasively monitored and manipulated. A greater understanding of the broader involvement of brain-wide systems (such as the cholinergic system, which is one of our research targets) in disorders of memory will lead to more impactful future research and increased understanding of both preventive and acute treatment of dementia.

Given the aging global population, dementia is projected to place an ever-increasing burden on health systems, governments, and families. Of the forms of dementia, Alzheimer's disease is most prevalent. From decades of research, we have learned about the genetic, molecular and subcellular pathology of Alzheimer's, yet we know little about how it affects the high-level microcircuit processing that underlies cognition and behavior. Given that Alzheimer's specifically targets these higher-level processes, such as memory and spatial navigation, it is paramount that we apply cutting-edge tools in systems neuroscience to this question. This project aims to monitor the activity of neuronal subtypes in a part of the cortex that is specifically damaged in Alzheimer's disease. With this information, we will, for the first time, be able to identify the most vulnerable elements in a cortical region that deals with memory and spatial navigation. The monitoring will be performed longitudinally, using two-photon microscopy in vivo, while animals perform relevant behaviors. Stimultaneous behavioral and functional testing will allow us to associate specific dysfunctions in neuronal subtypes with cognitive deficits. In addition, a second major objective of the study is to apply a newly developed stimulation protocol to inhibitory interneurons. Chronic application of this protocol as disease progresses in the mouse model will allow us to test to what extent it is effective at halting or reversing cognitive decline. These experiments will allow, to date, the most comprehensive picture of cortical microcircuit function during memory formation. They will also provide an unprecedented platform for testing an innovative potential therapy for Alzheimer's disease in an awake, behaving mouse model.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder