Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Host response to biomaterials - pathophysiological mechanisms and therapeutic inhibition in biomaterials science

Alternativ tittel: Vevsrespons til biomaterialer - patofysiologiske mekanismer og terapeutisk inhibering i biomaterialevitenskap

Tildelt: kr 7,9 mill.

Målet vårt er å forstå akutte reaksjoner som oppstår i blodet når humant vev kommer i kontakt med biomaterialer. Vi ønsker også å forbedre behandlinger som benytter seg av biomaterialer, alt fra biomaterialer benyttet i implantater i det vaskulære systemet til administrasjon av nanopartikler. Mulighetene til å erstatte et organ eller vev slik at det gjenoppnår funksjonell funksjon igjen er en viktig del av dagens behandling i helsevesenet og er med på å forbedre livskvaliteten til pasientene. Disse erstatterne er alle laget av et biomateriale og kan f.eks fungere som en hofte protese, mekanisk hjertepumpe eller dialysefilter. Biomaterialer er fremmed for kroppen og implantasjon av disse medfører en risiko. Kontakt mellom vev, blod og biomateriale kan føre til aktivering av inflammasjon og koagulasjon, som kan gi ulike alvorlige komplikasjoner. Vårt fokus har vært å se på interaksjonen som oppstår mellom biomateriale og inflammasjon og/eller koagulasjon. Komplikasjoner relatert til dette er både farlig og vil kunne redusere effekten av behandlingen. Studiene vi utfører kan deles i tre deler relatert til denne problemstillingen. Under beskriver vi kort målene og utfallet av dette prosjektet. 1. Målet var å studere den biologiske mekanismen bak hvordan en trombotisk respons vil kunne påvirke inflammasjon. Vi fokuserte på et protein i koagulasjonssystemet kalt trombin og dens rolle i aktiveringen av både komplementsystemet og cellene i blodet og hvordan den er med på og stimulerer til frigjørelse av inflammatoriske mediatorer. Vi har funnet ut at ulike fysiologiske prinsipper der trombin har aktivert C5 og dermed gitt en inflammatorisk respons. Vi har også bevist at trombin er med i den akutte inflammatoriske responsen i fullblod, men bare når andre stimuli samtidig er med på å trigge det medfødte immunsystemet. Vi fant også ut at platene ga en inflammatorisk respons ved å frigi løselige madiatorer som påvirker leukocyttene. Disse funnene viser at det er mange interaksjoner mellom koagulasjon, spesielt den trombotiske responsen som oppstår og inflammasjon. Resultatene fra dette studie er vist i tre ulike artikler og presentert på internationale konferanser. 2. Neste del av prosjektet gikk ut på å studere hvordan biomaterialer, ulike overflater og nanopartikler kan trigge en inflammatorisk respons i blodet som igjen vil kunne aktivere endothelceller, cellene som utgjør blodåreveggen. Dette er et viktig aspekter for å forstå bruken av biomaterialer og nanopartikler slik at man ikke oppnår uønskede bivirkninger i form av systemisk inflammasjon. Vi har nøye studert interaksjonen mellom overflater og vev, bindingen av proteiner, aktivering av koagulasjonen og komplementsystemet i blodet. Vi har vist at endothelceller blir påvirket av nanopartiler og hvordan phagocytter tar seg av og eliminerer nanopartiklene i blodet. Disse resultatene er presentert i tre ulike artikler, to artikler om nanopartikler, og en artikkel der man ser på hvordan biomaterialet blir gjenkjent av det medfødte immunsystemet og videre fører til inflammasjon og trombotisk respons. 3. I det tredje prosjektet fokuserte vi på den akutte reaksjonen som oppstår etter implantasjon av en mekanisk hjertepumpe, såkalt LVAD. Disse pumpene gis til pasienter som lider av alvorlig hjertesvikt. Denne behandlingen redder liv, men den er også forbundet med en stor risiko for både trombedannelse og blødningsrisiko under og etter implantasjonen av pumpen. I dette prosjektet samlet vi inn blod fra pasienter etter gjennomgått LVAD transplantasjon og analyserte plasma for ulike biomarkører. Her oppdaget vi økende nivåer av inflammatoriske markører og markører relatert til trombedannelse etter implantasjon. Disse markørene økte mest rett etter implantasjon og sank deretter i tiden etter. Resultatene fra dette studiet finnes i et manuskript. Ut fra disse resultatene kan vi konkludere med at implantasjon av fremmedlegemer og administrasjon av nanopartikler intravaskulært vil kunne føre til en akutt inflammasjon og aktivering av koagulasjonssystemet, dette via aktivering av det medfødte immunsystemet og homeostasen.

The project has made possible development of thromboinflammation in biomaterials treatment in three specific projects. We have generated new data which have been published, or are to be published in scientific journals. This has a direct impact for the scientific community, especially for the understanding of biomaterial-induced thrombin-formation and the subsequent inflammatory response. All project have also led to new hypothesizes and they are now formulated in new grant proposals. Another outcome is the development of new experimental models. We have had several models to study thromboinflammation in human whole blood but all have been further developed. All participants have increased their scientific and methodological knowledge, which also had an impact on other projects. All parts of the project have involved national and international collaborators. Most collaborations have been intensified, some new have been initiated.

Implantation of a medical device, i.e. a biomaterial, into human tissue is inevitably associated with adverse reaction against the non-self biomaterial. Whether the device will be accepted by the host is determined by the biocompatibility, defined as the ability of the material to perform with an appropriate host response in a specific application. Central components in the acute reaction, and of focus in this project proposal, are the acute inflammatory and thrombotic processes which follow immediately after biomaterial implantation. These reaction are highly interconnected and referred to as "thromboinflammation". Thromboinflammation is also present in non-implantable biomaterials applications, e.g. in extracorporeal circulation and in nanoparticle drug delivery systems. A main challenge of experimental medicine is to employ an experimental system which resembles the complexity of the human in vivo pathophysiological mechanisms. By employing a novel model of human whole blood in combination with endothelial cells, a comprehensive panel of read-outs and therapeutic inhibitors, we have developed a system to investigate thromboinflammation in response to biomaterials exposure with high translational value. Our goal is to dissect mechanisms of thromboinflammation in the context of human whole blood to biomaterial response. This will aid in solving critical issues in biomaterials treatment, such as morbidity and mortality related to systemic inflammation in hemodialysis patients and thrombosis in patients on mechanical heart support. This work will increase our understanding on basic concepts of inflammation and thrombosis and generate new scientific knowledge with large impact for the scientific community. It will gain the individual patient by dissecting issues directly related to complications in biomaterial applications in the clinic. Further on, gain the society and biomaterials industry by promoting development of safer and better biomaterials.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder