Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Host response to biomaterials - pathophysiological mechanisms and therapeutic inhibition in biomaterials science

Alternativ tittel: Vevsrespons til biomaterialer - patofysiologiske mekanismer og terapeutisk inhibering i biomaterialevitenskap

Tildelt: kr 7,9 mill.

Målet vårt er å forstå reaksjonene i blod når menneskelig vev kommer i kontakt med biomaterialer. Vi tar sikte på å forbedre behandlingen med biomaterialer i applikasjoner som spenner seg fra implantasjon av vaskulære implantat til administrering av nanopartikler. Evnen til å erstatte et organ, vev eller funksjon i kroppen med en "reservedel" er sentral i dagens helsevesen. Reservedelen er per definisjon et biomateriale og introduseres som en behandling for å forbedre livskvaliteten til pasienten. En hofteprotese, mekanisk hjertepumpe eller dialysefilter er eksempler på biomaterialer. For kroppen er et biomateriale et fremmed materiale, og dets eksponering for levende vev er sjelden ukomplisert. Kontakt kan forårsake betennelse, og ved kontakt med blod, også risikoen for blodpropp. Disse reaksjonene kan føre til alvorlige komplikasjoner. Vårt fokus er å se på betennelse og blodkoagulering som følge av behandling med biomaterialer, og dets kryssinteraksjoner. Komplikasjoner relatert til disse reaksjonene kan sette pasienten i fare eller redusere behandlingseffektiviteten. I fire deler studerer vi aspekter som kan oppstå mellom vertsreaksjoner og biomaterialer. Nedenfor beskriver vi kort formålet og dagens status to år inn i prosjektet. Del 1. Her studerer vi hvordan en trombotisk respons kan påvirke betennelse. Vi fokuserer spesielt på et protein som kalles trombin og dets interaksjoner med 1) et inflammatorisk system som kalles komplementsystemet, og 2) et generelt aspekt på aktivering av celler i blodet og dets frigjøring av inflammatoriske mediatorer. Nåværende status: I tre separate arbeider har vi karakterisert hvordan hemostase påvirker betennelse: 1. Vi har karakterisert hvordan trombin påvirker C5-proteinet i komplementsystemet. Vi har data som viser under hvilke patofysiologiske forhold trombin kan aktivere C5, og dermed generere en inflammatorisk respons. Våre data, som vi presenterte på et invitert foredrag på 27th International Complement Workshop i Santa Fe, september 2018, bidrar til å forstå betennelse ved trombose. 2. I en eksperimentell modell der vi bruker menneskelig blod fra friske frivillige, har vi karakterisert hvordan trombin påvirker den akutte inflammatoriske responsen ved å fokusere på celleaktivering og frigjøring av inflammatoriske mediatorer. Våre data viser at trombin modulerer den akutte inflammatoriske responsen i blod, men bare hvis andre stimuli samtidig utløser betennelse. Vi presenterte dataene våre på det 17th European Meeting on Complement in Human Disease i Madrid, September 2019. 3. I samme modell som i punkt 2 har vi spesifikt sett på blodplatens rolle i akutt betennelse. Vi har utviklet en metode for å skille blodplater fra andre blodceller, og kunde karakterisere hvordan blodplateaktivering potenserer en inflammatorisk respons. Med disse tre arbeider har vi økt forståelse for hvordan en hemostasereaksjon samspiller med, og kan modulere en betennelsesreaksjon. Del 2. Her studerer vi hvordan biomaterialer, med fokus på nanopartikler, kan utløse en betennelse i blodet som etterpå kan påvirke endotelceller, som er cellene som kler blodkarene. Dette er et essensielt aspekt ved biomaterial behandling og nanopartikkeladministrasjon; Dermed kan det forårsake uheldige effekter relatert til sjokksyndrom. Nåværende status: Vi har nøyaktig karakterisert vad som sker når nanopartikler kommer i kontakt med blod vad det gjelder proteinbinding, aktivering av koagulasjon og komplementsystemet i blod. Vi har data som viser hvordan endotelceller påvirkes av disse partiklene. Vi har også videre i hvor stor grad disse partikler disse partiklene blir fagocytosert, dvs. "spist opp" av celler i blod. Fagocytose av nanopartikler er en begrensende faktor i behandlingen med nanopartikler. I to angrensende prosjekt ser vi på forskjellige overflater i blodkontakt initierer en betennelsereaksjon samt hvordan modifisering av overflaten på nanopartikler kan styre hvilke proteiner som binder til partiklene. Del 3 og 4. Her fokuserer vi på komplikasjoner relatert til implantasjon av en mekanisk hjertepumpe, en såkalt LVAD. Disse pumpene blir implantert i pasienter som lider av alvorlig hjertesvikt. Denne behandlingen redder liv, men komplikasjoner relatert til både trombotiske reaksjoner og overdreven blødning er forbundet med implantasjonen. Del 3 er en klinisk studie der vi samler inn blodprøver fra pasienter som får et implantat. Prøver analyseres for markører relatert til betennelse og trombose. Del 4 er en lab-modell der vi simulerer en implantasjon. Pumpen brukes til å sirkulere blodet i et lukket system, og vi analyserer betennelsesmarkører i blodet. Nåværende status: I del 3 inkluderer vi for øyeblikket pasienter; vårt mål er 20 pasienter. I del 4 jobber vi for tiden med etablering av modellen.

Implantation of a medical device, i.e. a biomaterial, into human tissue is inevitably associated with adverse reaction against the non-self biomaterial. Whether the device will be accepted by the host is determined by the biocompatibility, defined as the ability of the material to perform with an appropriate host response in a specific application. Central components in the acute reaction, and of focus in this project proposal, are the acute inflammatory and thrombotic processes which follow immediately after biomaterial implantation. These reaction are highly interconnected and referred to as "thromboinflammation". Thromboinflammation is also present in non-implantable biomaterials applications, e.g. in extracorporeal circulation and in nanoparticle drug delivery systems. A main challenge of experimental medicine is to employ an experimental system which resembles the complexity of the human in vivo pathophysiological mechanisms. By employing a novel model of human whole blood in combination with endothelial cells, a comprehensive panel of read-outs and therapeutic inhibitors, we have developed a system to investigate thromboinflammation in response to biomaterials exposure with high translational value. Our goal is to dissect mechanisms of thromboinflammation in the context of human whole blood to biomaterial response. This will aid in solving critical issues in biomaterials treatment, such as morbidity and mortality related to systemic inflammation in hemodialysis patients and thrombosis in patients on mechanical heart support. This work will increase our understanding on basic concepts of inflammation and thrombosis and generate new scientific knowledge with large impact for the scientific community. It will gain the individual patient by dissecting issues directly related to complications in biomaterial applications in the clinic. Further on, gain the society and biomaterials industry by promoting development of safer and better biomaterials.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Aktivitet:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol