Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Complement and toll-like receptors determine ischemia/reperfusion injury - universal mechanism and benefit of double inhibition

Alternativ tittel: Komplement og toll-like reseptorer bestemmer iskemi/reperfusjonsskaden - universell mekanisme og gevinst av dobbel hemning

Tildelt: kr 8,0 mill.

Skaden som oppstår i følge av iskemi (stopp i blodtilførsel) og reperfusjon (gjenopprettelse av blodtilstrømning) er en nøkkel utfordring i behandling av potensiell livstruende tilstander som hjerteinfarkt, hjertestans, traume og organ transplantasjon. Betennelsesreaksjon er den avgjørende faktoren i utvikling av iskemi/reperfusjonsskaden. Spesielt viktig er aktivering av det medfødte immunsystemet som er første linje forsvar til kroppen mot ytre (bakterier mm.) og indre trusler (skadete celler). Sentralt i det medfødte immunsystemet er komplementsystemet og toll-like reseptorer som CD14. I dette prosjektet skal vi undersøke et nytt, banebrytende konsept for terapi av iskemi/reperfusjonsskade som er dobbel hemning av sentrale molekyler fra komplementsystemet (C5) og toll-like reseptor aktivering via CD14. Studiene i dette prosjektet skal være overførbar til klinikken med pasient, dyre og cellekultur studier. Viktigheten av det medfødte immunsystemet for langtids utkomme har blitt analysert i pasienter med iskemi/reperfusjonsskade til hele kroppen etter hjertestans (artikkel i skrivefase) eller lokalisert etter isolert hjerneskade (artikkel publisert). Vi har etablert cellemodell med celler fra innersiden av karvegger hvor oksygenfattige (hypoksiske) celler blir reoxygenert med humant blod. Denne unike modellen muliggjør undersøkelse av effekt og mekanisme av dobbel hemning i akutt steril betennelse og vi akter nå å bruke modellen til å finne ut hvilken komplementsystem- og toll like reseptor-hemmer virker best i å forhindre skadelig betennelse. Modellen har blitt presentert som posterpresentasjon på en internasjonal kongress og manuskript ferdigstilles nå. Endelig har vi startet studie som undersøker effekten av dobbel hemning i en klinisk orientert nyretransplantasjonsmodell i gris: Nyrer blir oppbevart uten blodsirkulasjon i 20 timer før blodtilførsel vil bli gjenopprettet med oksygenrikt blod i en modell utenfor kroppen. Effekt av dobbel hemning vil kunne føre til mindre betennelse i nyrevev og blod og bedre urinproduksjon og -kvalitet i forhold til ingen hemning. Denne studien er planlagt til å bli sluttført i 2021. De to sistnevnte studier er forsinket pga. COVID-19 lockdown og det er søkt om prosjektforlengelse. Forskningsgruppen består av høyt etablerte nasjonale og internasjonale forskere og vi akter å fortsette med en klinisk studie i nyretransplantasjons pasienter i etter prosjektet.

Ischemia and reperfusion injury is a key challenge of potentially life-threatening conditions like heart infarction, circulatory arrest, trauma, vascular diseases, and organ transplantation. Inflammation is a decisive part of the pathophysiology of ischemia/reperfusion injury, in particular, activation of the innate immune system with the complement system and the Toll-like receptor molecules such as CD14. We hypothesize that: Double inhibition of key molecules of the complement system (C3/C5) and Toll-like receptor activation via CD14 is a novel, ground-breaking concept of therapy for ischemia and reperfusion injury, being directly correlated to decreased activation of the complement system and TLRs. The present proposal represents translational research with patient studies as well as animal and cell culture studies. Complement activation, cytokines release, etc. will be correlated with acute and long term complications in patients with ischemia/reperfusion injury either to the whole body after cardiac arrest (n=259) or localized after mild to moderate head injury (n=209). The effect of double inhibition in acute sterile inflammation will be evaluated in endothelial cell cultures and in an ex vivo porcine model of renal ischemia/reperfusion injury. Hypoxic endothelial cells will be reoxygenated with whole human blood. Harvested pig kidneys will be preserved for 19 hours and reperfused with oxygenated whole blood. The multidisciplinary research group includes top national and international experts. All equipment, assays, and techniques are established and available for our world-leading laboratory on inflammation studies. Dual blockade of inflammation targeting key complement and Toll-like receptor molecules can act as a novel and highly improved therapeutic approach for conditions involving ischemia and reperfusion. Due to the very large number of patients suffering from these diseases, the benefit for the individual patient and for society will be substantial.

Aktivitet:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol