MOLECULAR SIGNATURES AND NOVEL DRUGS FOR THE PERSONALIZED TREATMENT OF RHEUMATOID ARHTRITIS

Dette prosjektet som knytter molekylær forskning til pasientbehandling, har som mål å utvikle diagnostiske metoder og individuelt tilpassede medisiner for behandling av den autoimmune sykdommen revmatoid artritt, eller leddgikt. Leddgikt er en kronisk betennelsessykdom, der fleksible ledd blir angrepet og ødelagt av immunapparatet. Tidlig og massiv behandling av pasientene er det mest effektivt for å dempe symptomer over tid. Et medikament som brukes i dag er også er benyttet ved behandling av kreft og kalles metotrexat (MTX). Langvarig bruk av MTX kan gi alvorlige bivirkninger. Skålhegg og hans samarbeidspartnere ved bruk av pasientopplysninger og effekten av MTX over 12-24 måneder en datamaskin-basert metode for å forutse hvilke pasienter med leddgikt som vil ha god effekt av MTX behandling uten bivirkninger over tid. Skålhegg samarbeider med Diakonhjemmet sykehus i Oslo, NTNU i Trondheim, to universiteter i England og etl universitet i Tyskland.

Langvarig bruk av MTX kan gi alvorlige bivirkninger. Vi har i samarbeid med våre partnere brukt kliniske og demografiske pasientopplysninger sammen med virkningen av MTX over tid sammen med datamaskin-basert maskinlæring laget en metode som kan forutse hvilke leddgiktpasienter som vil ha god effekt av MTX behandling uten bivirkninger over tid. Resultatene vil ha store konsekvenser for livskvaliteten for pasienter med leddgikt da en vil med mer treffsikkerhet kunne medisinere denne pasientgruppen for å unngå overmedisinering og bivirkninger. Dette vil ha stor samfunnsøkonomisk nyttig da pasienter med tilpasset medisinering vil kunne fungere mer optimalt, også i arbeidslivet. I tillegg vil dette medføre reduserte kostnader i forbindelse med behandling av denne pasientgruppen.

Autoimmunity is ranked as one of the most common causes of morbidity in the world. Rheumatoid arthritis (RA) is a chronic autoimmune disorder affecting 1% of the worlds population and is associated with white blood cells attacking flexible joints. Hallmarks of RA are B lymphocytes producing antibodies to self-proteins and uncontrolled growth and activity of harmful T lymphocytes. Because, early detection and aggressive therapy is crucial, most RA patients receive the broad specter anti-cancer drug methotrexate (MTX), which can cause side effects and severely reduced life quality. Methods to stratify RA patients and specific drugs to avoid adverse effects are greatly needed. Dividing lymphocytes require glucose and glutamine to support synthesis of new biomass. The enzymes lactate dehydrogenase A (LDHA) is induced in proliferating cells and produce lactate from glucose even in the presence of ample amounts of oxygen in a process known as the Warburg effect. Proliferating cells also become "glutamine addicted" and metabolize glutamine by the enzyme glutaminase (GLS) to produce glutamate and alanine. The expression of LDHA and GLS and production of lactate and alanine are considered signatures of proliferating lymphocytes. Glucose metabolism also regulates transcription of genes involved in glutamine metabolism. The enzyme O-GlcNAc transferase (OGT) regulates the level of c-Myc which again regulates the levels of GLS. Inhibition of glucose and glutamine metabolism by targeting OGT and GLS activity is promising in cancer therapy. We hypothesize this applies to inflammatory cells and aim to stratify RA patients through molecular signatures and dampen and treat symptoms of RA with highly specific inhibitors to GLS and OGT. If successful, we see that patients will benefit from this research by receiving personal diagnosis followed by precise targeting of aggressive white blood cells. This will secure correct medication and reduction of adverse effects.