Tilbake til søkeresultatene

NANO2021-Nanoteknologi og nye materiale

nanoAUTOPHAGY - health implications of nanoparticle-induced changes in autophagy

Alternativ tittel: nanoAUTOFAGI - helseeffekter av nanopartikkelmedierte endringer i autofagi

Tildelt: kr 8,5 mill.

Prosjektnummer:

274574

Søknadstype:

Prosjektperiode:

2018 - 2024

I prosjektet nanoAUTOPHAGY ønsket vi å kartlegge hvordan ulike nanomaterialer påvirker autofagi; cellenes ”renovasjonssystem”. Målsetningen var å forstå de bakenforliggende mekanismene for nanopartikkeltoksisitet, og å identifisere nanopartikler som kan benyttes til nye behandlingsformål. Autofagi er en degraderingsmekanisme som foregår i cellenes lysosomer og som sørger for nedbrytning av ulike cytoplasmatiske komponenter, slik som ødelagte organeller, toksiske proteinaggregater, mikroorganismer eller unødvendige proteiner. Formålet er både å beskytte cellene mot disse potensielt skadelige komponentene, men også å generere energi eller resirkulere byggestener. Nanopartikler som tas opp av celler vil hovedsaklig ende opp i lysosomer, og kan påvirke de viktige nedbrytningsprosessene. Vi ønsket å kartlegge hvordan ulike typer av nanomaterialer påvirker autofagiaktiviteten, og etablerte derfor en screening-plattform bestående av en rekke metoder for å måle ulike former for autofagi. I samarbeid med SINTEF, fokuserte vi først på en gruppe polymerpartikler som er utviklet for å pakke inn medikamenter for forbedret medisinsk effekt. Vi avdekket at små strukturelle forskjeller i partikkelsammensetningen påvirker ulike trinn i autofagiprosessen, og vi kartla noen av de bakenforliggende mekanismene. Videre fant vi at oksidativt stress, som kan induseres av nanopartikkelbehandling, har en tydelig konsentrasjonsavhengig effekt på autofagi. Lave nivåer av stress stimulerer autofagiaktivitet, mens høye nivåer hemmer autofagi, og fører etter hvert til celledød. Vi har identifisert enkelte av de underliggende mekanismene også for denne effekten. Videre har vi arbeidet med ulike typer nyere polymerbaserte eller lipidbaserte nanomaterialer - som er utviklet for å levere medikamenter, slik som kjemoterapi, eller mRNA (lignende dem som benyttes i COVID-19 vaksiner) - og har undersøkt hvordan slike nanomaterialer påvirker autofagi i humane celler. Vi fant at de lipidbaserte nanopartiklene induserte skader på lysosomene, men også en spesifikk cellulær respons som reparerer skadene og dermed forhindrer celledød. Vi identifiserte sentrale molekylære mekanismer for denne responsen, som overlappet med mekanismer som kontrollerer autofagi. De nyere typene polymerbaserte nanomaterialene, som er bærere av kjemoterapeutiske medikamenter, og som vi arbeidet med i samarbeid med forskere fra Frankrike, så ikke ut til å påvirke autofagi i humane celler og ble godt tolerert av cellene. Disse resultatene er lovende med tanke på deres potensielle bruk i biomedisin. Sammenfattet har prosjektet avdekket et spekter av forskjellige effekter på autofagi og toksisitet i celler behandlet med ulike typer nanomaterialer, og har identifisert molekylære mekanismer som bidrar til å forklare forskjellene.

Prosjektet har avdekket et spekter av forskjellige effekter på autofagi og toksisitet i humane celler behandlet med ulike typer nanomaterialer, og har identifisert molekylære mekanismer som bidrar til å forklare forskjellene. Denne nye innsikten gir et viktig bidrag og kunnskapsgrunnlag for videre utvikling av en trygg og bærekraftig bruk av nanomaterialer i biomedisin. Prosjektresultatene vil være relevante og nyttige for forskere som driver videre grunnleggende nanobiologisk forskning, samt for translasjonsforskere, kliniske forskere og klinikere.

In-depth knowledge of the interaction between nanoparticles and biological systems is imperative for optimal exploitation of nanomaterials in biomedicine, and for development of safe and sustainable nanotechnology. Previous studies have indicated that nanoparticles strongly affect autophagy - a lysosomal renovation mechanism responsible for maintaining cellular homeostasis by degrading damaged organelles and protein aggregates. Nanoparticle exposure leads to accumulation of autophagic structures and markers, which is commonly taken as evidence for increased autophagy. However, many toxic aspects of nanomaterials may rather be explained by a net inhibition of autophagic degradation capacity, resulting in oxidative stress, inflammation, and accumulation of toxic autophagic cargo. These effects are known risk-factors for diseases such as cancer, chronic inflammatory diseases, and neurodegeneration, which implies that nanomaterial-induced impairment of autophagy could potentially have widespread consequences for human health. In this project we will employ our strong expertise within the fields of autophagy, intracellular transport, and nanoparticle biology to identify the involvement of autophagy in known nanoparticle effects. We will first establish a comprehensive screening platform for detecting functional autophagy both in cellular systems and in vivo (fruit flies). By screening a panel of nanoparticles we will identify the intricate relationship between nanoparticle properties and changes in endolysosomal homeostasis and autophagy. Moreover, we will reveal the wide range of impacts such changes impose both in vitro and in vivo, by determining the impact on stress responses, neurotoxic aggregate-clearance, cell polarity and development. In sum, we anticipate that our studies will substantially improve our knowledge of the biological effects of nanoparticles on cells and organisms, which is key to harness nanomaterials in biomedicine and to predict nanotoxicity.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

NANO2021-Nanoteknologi og nye materiale