Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Changing our view of Major histocompatibility Complex (MHC) class I in vertebrates

Alternativ tittel: Et nytt syn på MHC klasse I i vertebrater

Tildelt: kr 10,0 mill.

Prosjektnummer:

274635

Søknadstype:

Prosjektperiode:

2018 - 2023

Samarbeidsland:

Vertebrater har et immunforsvar som gjenkjenner og bekjemper invaderende patogener. I det adaptive immunsystemet er Major Histocompatibility Complex klasse I (MHCI) molekyler avgjørende da disse skiller mellom «eget» og «fremmed». Gjenkjenning av fremmede peptider, som kan være fragmenter av virus, bakterier eller andre patogener, setter i gang passende beskyttende responser. Nye data, opprinnelig identifisert i kylling, men senere bekreftet hos mennesker, indikerer at det dominerende synet på MHCI-molekylers evne til å binde og presentere forskjellige peptider er altfor forenklet. De nye dataene viser at MHCI molekyler kommer i mange varianter, alt fra generalister til spesialister. Generalistene kan binde et stort spekter av peptider mens spesialistene kun binder ett eller noen få peptider. Som en konsekvens av antall presenterte peptider, induserer generalist MHC molekyler et bredt knippe av beskyttende T-celler mens spesialister gir en snever stimulering av T-celler. Vårt prosjekt hadde som mål å teste om dette prinsippet også er gyldig i et fjernt relatert hvirveldyr, Atlantisk laks. Atlantisk laks oppfyller kravene til å teste en slik hypotese med ett enkelt uttrykt og høyt polymorft MHCI-gen og kjente koblinger mellom MHCI-alleler og resistens mot lakse-patogener. Utfordringer knyttet til produksjon av fungerende antistoff forhindret planlagte tester og konkluderende resultater med tanke på prosjektets hovedhypotese. Det ble ikke desto mindre gjort viktige funn og nyskapende metodeutvikling. Vi etablerte en metode for å karakterisere MHC peptider fra lakseceller og kartla hvilke molekyler som bidrar til å produsere peptider. Vi oppdaget også at det molekylet MHC presenterer peptider til, T-celle reseptor beta (TRB), kodes av to uavhengige regioner hos laks og andre salmonider, i motsetning til kun en region kjent fra alle andre studerte arter. Dette kan ha stor betydning for vår forståelse av funksjonen til MHCI molekylet i laksefisk. TRB og andre gen-duplikatene fra den fjerde helgenom-dupliseringen bidrar til at laks har mye større bredde i antigen-presentasjonen enn andre arter. Resultatene med videre studier av samspillet mellom MHCI-peptid og TRB dannet fundamentet for to EU søknader søknader.

For forskersamfunnet: Prosjektet har bidratt med ny kunnskap om MHCI evolusjon både i vertebrater generelt samt i laksefisk spesielt. Det er etablert nye metoder for karakterisering av MHC diversitet som har stimulert tilsvarende forskning i andre vertebrater. MHCVert har bidratt til ny forståelsen av T-celler i laksefisk som kan endre vår forståelse av beskyttende cellulær immunitet. Resultatene danner fundamentet for videre studier av samspillet mellom MHCI og beskyttende cellulær immunitet sammen med internasjonale forskningsmiljøer fra både fisk og landdyr siden. For brukere utenfor forskersamfunnet: MHCVert har bidratt til økt forståelse av MHCI og cellulær immunitet i laks og andre arter, noe som på sikt også vil profittere aktører utenfor forskningsmiljøene. Prosjektet har etablert metoder for karakterisering av MHC diversitet av betydning for forvaltning av utrydningstruede arter og oppdretts selskaper. MHCVert resultatene dannet grunnlaget for to EU søknader hvor vi skal se videre på samspillet mellom MHCI-peptid og beskyttende T-celle responser sammen med andre internasjonale forskere. Denne kunnskapen vil være direkte anvendelig for aktører slik som vaksineindustri.

Vertebrater har et immunsystem som gjenkjenner og sloss mot invaderende patogener. I det adaptive immunsystemet er vevsforlikelighets-antigenene MHC klasse I (MHCI) helt vesentlige i initieringen av immun respons mot fragmenter eller såkalte peptider fra f.eks. virus. Nye data, først funnet i høns men sener også bekreftet i menneske, viser at det rådende synet på MHCI, bundne peptider og immun respons er ufullstendig. MHCI har et bredere spelter av peptid-binding enn tidligere antatt hvor MHCI variantene (allelene) kan klassifiseres som alt fra spesialister til generalister. Spekteret av generalister og spesialister har antagelig utviklet seg for å beskytte mot et bredt spekter av patogener. Vårt prosjekt skal undersøke om det samme prinsippet også gjelder for en vertebrat som er fylogenetisk fjernt beslektet med høns og mennesket, nemlig Atlantisk laks. Betingelsene for at laks kan brukes til å teste denne hypotesen er tilstede med et enkelt polymorft MHCI gen, og kjente koblinger mellom MHCI alleler og resistens mot to ulike patogener. Vi skal karakterisere genvarianter og deres evne til peptid-binding og knytte dette til resistens mot patogenene. Dersom prinsippet med generalister og spesialister også gjelder for Atlantisk laks, er det en rimelig antagelse at dette kan være et generelt prinsipp for vertebrater. Dette ville i så fall endre vårt syn på MHCI og påvirke både avl og konserveringsplaner for fisk så vel som for andre vertebrater.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder