Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Biological Methylation: Post-translational Regulation of Intestinal Regeneration

Alternativ tittel: Biologisk metylering: Post-translasjonel regulering av tarmregenerering

Tildelt: kr 8,2 mill.

Kroniske sykdommer som diabetes, astma eller inflammatorisk tarmsykdom (IBD) påvirker pasienter over hele verden. I mange av disse kroniske sykdommene gror ikke sår ordentlig, hvis de i det hele tatt gjør det. Mange faktorer påvirker disse sykdommene, som diet, miljø og genetikk, men begrenset sårheling kan være en av de underliggende årsakene. I dette prosjektet vi undersøke hvordan helbredelse av sår i tarmen blir regulert på et detaljert nivå. Vi kobler også sårheling til utvikling i utvikling av tarmen i tidlige livsstadier både før og i perioden rett etter fødsel. Vår tidligere forskning pekte mot visse genetiske komponenter som er viktige i sårheling i tarmen. Vi bruker denne finansieringen til å beskrive hvordan disse spesifikke genetiske komponentene regulerer sårheling i tarmen. For å gjøre dette bruker vi blant annet organoider i cellekulturer. Organoider er små organliknende strukturer som kan gro i en petriskål. Bruken av organoider er signifikant med på å begrense bruken av dyr i biomedisinsk forskning. I vårt tilfelle bruker vi epitelcelle tarmorganoider og behandler disse med stoffer som virker på genetiske komponenter vi er interessert i. Fordi disse organoidene kontinuerlig er i en helende prosess, de regenerer seg selv, er de ideelle for å studere disse prosessene. Til slutt håper vi at vår forskning vil føre til ny forståelse av prosesser som kan behandles ved kronisk (innflammatorisk) sykdom. Vårt umiddelbare mål er å bedre forstå de underliggende regulatoriske mekanismene bak sårheling og regenerering i tarmen. Vi tror at å forstå måten sår vanligvis gror på er nøkkelen for utvikling av medisiner for kroniske sykdommer hvor sår vanligvis ikke gror. To år siden har vi identifisert et viktig protein i utviklingen av tarmen til nyfødte. Etter fødsel fortsetter tarmen å utvikle seg til en voksen tarm. Dette skjer samtidig som vi får en forandring i dietten (fra melk til solid føde). I dette skiftet utvikler tarmen spesifikke epitelceller som hjelper oss med å beskytte oss mot mikrobene vi får i oss gjennom maten. Vi har funnet at et enzym kalt LSD1 er helt nødvendig for at disse cellene skal utvikle seg. En liknende prosess skjer etter skade på tarmen eller under sykdom som inflammatorisk tarmsykdom. Vi håper at vår oppdagelse kan brukes til å utvikle medisin som påvirker dette proteinets rolle i tarmen på en positiv måte og dermed kurerer tarmsykdom. Det siste året har vi fortsatt forskningen på LSD1 sin rolle i tarmepitelet. Denne peker mot viktigheten av å beholde barndoms-liknende epitel inn i voksenlivet for forsvaret mot tarm patogener. Så, selvom et angrep rettet mot LSD1 kunne vært hensiktsmessig ved enkelte former for inflammatoriske tilstander, er ikke dette en behandling uten sine ulemper, ettersom den kan være uheldig for behandling av infeksjoner eller infeksjons-infisert skade. Vi håper å ferdigstille arbeidet ved en nærmere studie av de tidlige årene og nøyaktig hvilken rolle LSD1 spiller i tarmens utvikling i de tidlige årene.

Many chronic inflammatory diseases are characterized by impaired wound healing or regeneration. Further, a wide set of patient groups would benefit significantly from enhanced wound healing to decrease recovery time after tissue damage. We currently lack the biological knowledge to address these issues. The intestinal epithelial model system is widely used in stem cell biology and regenerative medicine. Although the cellular abilities during regeneration have been elegantly described using cell-lineage tracing techniques, the molecular mechanisms behind these cellular processes are still not well defined. This project aims to establish a role for a druggable methylation signalling axis in intestinal development and regeneration. We present published and preliminary data showing that SETD7 and LSD1 counteract each other in the control of the Hippo and Wnt pathways, which both are very important in intestinal development and regeneration. This project is separated into three related aims. In the first aim we propose to use murine organoid cultures that genetically lack SETD7 or LSD1 combined with pharmacological inhibition of these enzymes. The combination of genetic and pharmacological intervention will answer fundamental questions about druggability, but also about "enzyme-specific" vs. "protein-specific" roles. The second aim focuses on the (intestinal) development of newly generated mouse strains that lack LSD1 in intestinal epithelial (stem) cells. Finally, the third aim will study the mice from Aim 2 in the context of intestinal inflammation and regeneration. Further, we will use human organoids to test the translational potential of our findings. Together, this project will determine the role for the SETD7-LSD1 methylation signalling axis in intestinal homeostasis and disease. If successful, these studies will highlight that methylation is an important post-translational modification within established signaling cascades.

Aktivitet:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol