Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Preconception exposures and related epigenetic mechanisms in asthma and allergies

Alternativ tittel: Eksponeringer før konsepsjon og astma og allergi, mulige epigenetiske mekanismer

Tildelt: kr 12,5 mill.

Kan det du gjør i puberteten beskytte dine fremtidige barn mot astma og allergi? Da vi startet dette prosjektet var det funn, mest fra dyrestudier, som gav grunnlag for å tro at miljøfaktorer kunne påvirke hvilke deler av arvematerialet som skulle overføres til neste generasjon ved å påvirke det «epigenetiske» mønsteret i kjønnscellene – altså ikke ved å forandre genene, men hvilke gener som slås av og på. Våre foreløpige data fra undersøkelse av mennesker gav mistanke om at miljøforhold før graviditet kunne påvirke utvikling av astma og allergi hos barnet, og at puberteten hos gutter kunne være en spesielt sårbar periode. Hvis man kunne bekrefte dette, ville det gi grunnlag for dyptgripende forandringer i helseprioriteringer. Formålet med prosjektet var å studere om ulike faktorer hos unge gutter og jenter/menn og kvinner (snus, røyk, yrke, fedme, diett, antibakterielle kjemikalier, mikrobielt mangfold og infeksjoner, grøntareal, luftforurensing, innemiljø, mental helse og livskvalitet) kunne påvirke utvikling av astma og allergi hos fremtidige barn. Vi ville studere om noen aldersvinduer, slik som prepubertet, er særlig viktige, og mulige epigenetiske mekanismer. Det er en særlig utfordring å studere dette hos menneske, siden en generasjon varer over flere tiår. Vi har derfor etablert den unike RHINESSA-studien som undersøker familier i flere generasjoner i mange land, særlig i Norden der høy-kvalitets helseregister gjør det mulig å identifisere og følge opp familiemedlemmer, og vi har utført forskningen i en tverrfaglig forskergruppe med verdensledende ekspertise fra flere fagfelt. Medarbeidere fra Southampton har bidratt med målinger av DNA-metylering i blod og analyse av epigenetiske data. Forskere fra Verona har bidratt med utvikling av kompliserte statistiske metoder for å analysere årsakssammenheng og årsakskjeder i flergenerasjonsdata, der man blant annet beregner betydning av ukjente feilkilder i hver generasjon. Forskere i Borstel har gjennomført musestudier som utforsker mekanismer for overføring av miljøpåvirkning over generasjoner. Samarbeid med historikere og tekstilforskere har gitt bedre forståelse for forandring i miljøpåvirkning opp gjennom tidene - da fire generasjoner i RHINESSA studiene ble født og vokste opp. Prosjektet viser at fars røykestart i prepubertet gir mer astma og lavere lungefunksjon hos fremtidige barn. Vi finner dette i analyser av data fra mennesker, både med enkle og med kompliserte statistiske metoder for årsaksforskning; epigenetiske analyser hos menneske som viser hvordan fars røyking setter sin «signatur» på DNA methylering hos hans voksne barn; og musestudier som viser mekanismer for overføring av epigenetiske signaler fra musefar til unger via epigenetiske endringer i sædcellene. Vi finner videre at lave nivå av luftforurensing hos en forelder før 18 års alder, og mors arbeid med desinfeksjonsmidler og rengjøringsprodukter før konsepsjon (i yrker slik som renholder, sykepleier, kokk etc), er forbundet med mer astma (høysnue) hos fremtidige barn. Når det gjelder overvekt hos unge, viser solide analyser mer astma og lavere lungefunksjon hos barn av fedre som ble overvektige før pubertet, og at fars røyking var forbundet med økt fettmasse hos hans sønner. Våre første studier av infeksjoner hos foreldre viser at tuberkulose i barneårene er forbundet med mer astma hos kommende barn, og at antistoff mot parasitten Toxocara hos foreldre er forbundet med mer astma og allergi hos voksne barn. Foreldre og besteforeldres oppvekst på bondegård viste ikke sammenheng med astma/allergi. Vi har brukt våre unike data til å studere hvor god rapportering om familiemedlemmer er - de fleste studier kan ikke undersøke flere generasjoner men samler all informasjon fra en enkelt generasjon. Vi finner at rapportering av foreldres røykevaner, og av barns og foreldres astma, er svært god, og at mor gir generelt gode opplysninger om sine fødsler. Rapportering av foreldres oppvekst på bondegård var upresis. Rapportering av kropps-silhuetter tilbake i tid, sammenlignet med målt høyde/vekt på de samme tidspunkt, gav god informasjon om overvekt tilbake i tid. I løpet av prosjektperioden har vi presentert våre funn i ulike sammenhenger og publisert en rekke banebrytende artikler, og våre resultater har utløst stor aktivitet i mediene og på sosiale medier. Syv unge forskere har fullført doktorgrad og flere PhD’er er igang med forskning tilknyttet prosjektet. Vårt forskningsmiljø er nå etablert som et verdens-ledende miljø innen multi-generasjonsforskning. Som konklusjon, gir prosjektet overbevisende grunner til å tro at miljøet før konsepsjon, særlig hos gutter i prepuberteten, er viktig for astma og allergi hos fremtidige barn. Dette åpner for ny forståelse av helse generelt og av astma og allergi spesielt, og for dyptgripende forandringer i helseprioriteringer. Kanskje skolehelsetjeneste er like viktig som svangerskapsomsorg for neste generasjons helse?

The ultimate aim of our research is to generate the knowledge that is needed to transform public health strategies in order to efficiently optimising public health by targeting vulnerable periods of importance for future children and grandchildren. By now, the project has achieved the following outcomes and impact • Our research network, anchored at the University of Bergen, is established as a world-leading, interdisciplinary and international centre in multi-generation research on asthma and lung health, in particular, on the importance of father’s prepuberty exposure on offspring health and disease. • We have established an important high-quality multigeneration cohort resource (including large numbers of well-characterised offspring-parent pairs, valuable measurements of e.g. DNA methylation in 1600 offspring of well-characterised parents, and a rich biobank of diverse samples), and conducted validation analyses on reporting about family members. • We have achieved to integrate expertise and methodology of clinicians, epidemiologists, statisticians, epigeneticists and experimental researchers, to develop reliable results on the preconception origins of respiratory health and disease. • Our network has developed statistical methodology for causal inference in multigeneration research, contributing importantly to advance the area of causal statistical modelling based on observational data. • Our research activity has increased the visibility of this research field and inspired further research with this focus. • Our results are becoming disseminated to widely different stakeholders and user groups, e.g. in a policy document to the UK Parliament, and a Norwegian popular book regarding clothing in teenage boys. Outcomes and impacts of the project results that are anticipated • The established cohort resource, statistical-epidemiological methodology and interdisciplinary approach are useful for further multi-generation research, and contribute to inspire further developments of this research field. Our validation studies increase the utility of less extensive data resources. • The understanding of a preconception origin of health and disease – that our lifestyles and behaviours may influence the health of our future children – represents a new paradigm in research and opens for a new paradigm in public health strategies. For example, an intervention aimed at promoting healthier choices in children approaching puberty may improve lifelong health in the individuals themselves as well as in their future offspring, and possibly further generations. Thereby, more health can be gained from fewer resources – a sustainable approach to public health.

The incidence of asthma and allergies increased exponentially with industrialization and urbanization, giving a staggering burden of disease that affects individuals from early childhood. Despite decades of intensive research, we are yet unable to prevent these conditions as the causes are not well understood. A new approach is urgently needed. Our early analyses suggest that the environment before conception might be key to development of asthma and allergies, not least through future fathers, and that puberty might be an important vulnerability period. If true, this will have ground-breaking impact on understanding the asthma and allergy epidemic, and profoundly alter policies in pursue of optimal public health. The concept of inheritance of environmental risks across generations is novel, and by its nature, difficult to study in humans where generations span decades. However, we have established a high-quality original interdisciplinary team that will utilize and develop unique data resources and methods to address this challenge. This proposal aims to identify determinants of asthma and allergy that operate before conception, time windows of particular susceptibility, and epigenetic mechanisms by which these act. I will use cutting-edge epidemiological, epigenetic and experimental methods to address expertly assessed exposures (oral moist tobacco, smoking, occupation, obesity, diet, anti-bacterial chemicals, microbial diversity and infections, greenspace, air pollution, indoor environment, mental health and quality of life). The Nordic countries are uniquely placed for multi-generation research in humans, with high-quality national registries covering the last century - the period of the emerging welfare society. This proposal provides an opportunity for my team to build excellence and become a leading international research group in multi-generation research, a field in which Norway has a potential to be a world key player.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder