Tilbake til søkeresultatene

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Innate lymphocyte-based strategies to predict and prevent acute graft-versus-host disease after HSCT.

Alternativ tittel: Strategier basert på innate lymfoide celler for å predikere og forhindre akutt graft-versus-host reaksjon etter HSCT.

Tildelt: kr 7,6 mill.

Hematopoietisk stamcelletransplanatasjon (HSCT) er den eneste kurative behandlingen for mange blodkrefttyper, som leukemi og lymfomer. Med denne behandlingsformen blir pasienten transplantert med stamceller fra en donor, og de nye immuncellene som oppstår er tenkt å drepe kreftcellene. Behandlingen er assosiert med alvorlige komplikasjoner. Blant disse en «graft-versus-host»-reaksjon (GvHD), hvor donors immunceller går til angrep på pasientens vev, særlig tarm og hud. Vi har i dette prosjektet studert hvordan en undergruppe lymfocytter, kalt «innate lymphoid cells» (ILC), responderer på sykdommen, og om de kan benyttes terapeutisk for å bremse sykdomsutviklingen. Vi benyttet oss av en rottemodell for GvHD for å kunne studere lymfocyttene i ulike vev før og under sykdom. Som ledd i dette prosjektet gjorde vi også en grundig identifisering og karakterisering ILC i rotte, og funnet at de er svært like humane ILC både av fenotype og i vevsdistribusjon. Vi er spesielt opptatt av ILC i tarm, og har funnet kobling mellom mikrobiota og tilstedeværelse av undergrupper av ILC. Dette studiet er nå pulisert. Videre har vi funnet at det er en ubalanse i to undergrupper av ILC i tarmepitelet og i lunge ved GvHD, en ubalanse som ikke reflekteres i andre vev som blod. Den ene gruppen er umodne NK-celler som er ekspandert under GvHD, som kan tyde på at det oppstår en blokk i utvikling av modne NK-celler. Vi må arbeide videre for å forstå konsekvensen, men vi vet at modne NK-celler kan bremse aktiverte T-celler og dermed potensielt redusere sykdomsbyrden. Vi ser også at tilstedeværende modne NK-celler viser tegn til utmattelse. VIdere har vi sett endringer i en undergruppe ILC som kalles ILC3, og vi har karakterisert endringer i små molekyler kalt mikroRNA i disse cellene. MikroRNA har en viktig regulatorisk funksjon for immuncellene, og vi vil arbeide videre med å forstå betydningen av disse endringene for GvHD patologi. Det arbeides nå med to manuskripter på henhodsvis NK-celler og ILC3. VI har totalt sett fått en mye større forståelse av hvordan NK-celler og ILC påvirkes av GvHD i ulike vev. Vi har ikke testet hvorvidt ILC kan benyttes terapeutisk av tekniske årsaker.

Vi har med prosjektet ekspandert vår viten om hvordan medfødte lymfocytter som NK-celler og ILC blir påvirket under utvikling av sykdommen akutt GvHD. Dette er viktig informasjon for å kunne nå i etterkant utvikle nye terapier basert på å reversere de negative virkningen sykdommen har på cellene, og å re-etablere cellenes beskyttende funksjon under kroppens barrierevev som tarm, lunge og hud. Dette vil forhåpentligvis til slutt komme pasientene til gode, da det er et stort behov for nye innovative terapeutiske løsninger for pasienter med GvHD. Vi håper at dataene kan danne grunnlag for utvikling av biologiske legemidler rettet mot NK-celler og ILC, gjennom et kommersielt løp med utspring fra forskningsgruppen.

Hematopoietic stem cell transplantation (HSCT) is used to treat a number of haematological cancers (e.g. leukemia and lymphomas) and other haematological and autoimmune diseases. More than 50.000 HSCT are performed annually worldwide, with the numbers increasing each year. Success of the treatment is still hampered by frequent occurrence of acute graft-versus-host disease (aGvHD), which is life-threatening and that significantly decrease the quality of life for the patients. While there has been progress in approaches to prevent aGvHD, there has been little advancement in the treatment of patients with aGvHD, which rely predominantly on systemic corticosteroids that is associated with substantial side effects. With this project we aim to increase the success of allo-HSCT (where patients are transplanted with hematopoietic stem cells from another person) by focusing on a relatively novel group of immune cells; the innate lymphoid cells (ILCs). We believe that certain groups of ILCs may be used therapeutically to prevent or reduce the severity of aGvHD. We will test cellular therapies in a previously established rat model of aGvHD, focusing on treatment of intestinal aGvHD. To select optimal groups of ILCs for therapy, we will extensively characterize ILCs from rat intestines at steady-state and during aGvHD. Data from the rat will be compared to immunophenotyping of ILCs in human gut biopsies from patients suffering from aGvHD. Due to general difficulties in obtaining gut biopsies for research, little is known about ILCs in human intestines during aGvHD. Our approach is multidisciplinary, and includes collaborations with world-leading international and national experts on HSCT/GvHD and innate immune cells.

Budsjettformål:

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Finansieringskilder