A novel nanoparticle-based approach for mucosal delivery of therapeutics

Nanopartikkel-baserte legemidler har et uforløst stort potensiale og kan i fremtiden bli avgjørende for behandling av en lang rekke sykdommer som kreft, infeksjonssykdommer samt diabetes. Flere slike strategier er nå under klinisk utprøving og kan bli godkjent for bruk innen kort tid, men administrering av slike legemidler begrenser seg til bruk av sprøyter. Det ville derimot være betydelig mer skånsomt for pasienten, og helse-økonomisk gunstig, hvis slike legemidler kunne gis via slimhinnene uten behov for bruk av sprøyter. Utfordringen er derimot at oral eller nasal levering av nanopartikkel-baserte legemidler er langt fra effektivt nok. Grunnet dette så er det et stort behov for nye fremgangsmåter for å kunne levere legemidlene mer effektivt over slimhinnene. I dette prosjektet så vil vi ta mål av oss å designe neste generasjon med bio-degraderbare nanopartikler som kan leveres over mer effektivt over slimhinner. Lykkes dette prosjektet så vil det bane vei for helt nye måter å behandle sykdom. En PhD-student med nano-medisinsk ekspertise ble ansatt på prosjektet, som er under lab-veiledning av postdoc. Sammen har de gjennomført systematiske studier hvor de har designet og produsert humane albuminvarianter med ulik evne til å binde reseptoren som det skal målstyres til. Disse er blitt karakterisert i ulike in vitro and in vivo systemer før de er blitt benyttet til å etablere en rekke protokoller for konjugering til biodegraderbare nanopartikler. Dette er gjennomført slik at de har i varetatt sin evne til å binde pH avhengig til reseptor. Partikler med ulike egenskaper er blitt designet til å bli levert over polariserte epitelceller i kultur, og de kan enkapsuleres med modell-legemidler. Terapeutisk effekt er vist i en ny humanisert musemodell, og er publisert. Vi har videre designet en ny generasjon med nanopartikler hvor vi utnytter en unik human albuminvariant med særdeles god evne til å binde reseptoren. Disse partiklene er blitt karakterisert ved en rekke ulike metoder, og det er gjennomført utprøving i humaniserte mus. Her har vi verifisert hvordan både de løselige albumin-proteinene og de designede partiklene opptrer ved systemisk levering men også når de leveres over lungevev. Det er 2 manuskripter klare for innsendelse, og vi er i prosess med å sikre ytterligere finansiering for å videreføre de mest lovende resultatene. Det er også skrevet en omfattende oversiktsartikkel som belyser mulighetsrommet som prosjektet har hatt som mål om å løse.

Prosjektet har bidratt til en mer omfattende forståelse av FcRn-albumin-biologi og hvordan denne biologien kan utforskes i design av strategier for målrettet levering på tvers av cellulære barrierer. Som en del av dette er det utviklet nye analyser og protokoller som vil være av betydning for prosjekter langt utover kjernefokuset i dette prosjektet. Spesielt viktighet er data som viser hvor viktig det er å forstå forskjeller i binding mellom reseptor og albumin på tvers av arter. Og i denne sammenhengen viktigheten av å skreddersy forsøkene ved bruk av en transgene musemodell i sammenheng med albuminbaserte strategier. Dette er grunnleggende viktig kunnskap for både akademia og industri i en internasjonal setting. Resultatene bør bane vei for ytterligere forbedringer av de utviklede strategiene som er anvendelige innen en rekke bruksområder. Derav er den genererte kunnskapen og teknologi utviklet av potensiell stor verdi for forskningsmiljøet med fokus på NP-design og leveransestrategier, men også for industrien i en kommersiell sammenheng.

Bio-therapeutics are usually given intramuscularly or subcutaneously, whereas the preferred route would be delivery via mucosal surfaces without the need for syringes, needles and trained health workers. Mucosal tissues form selective barriers that prevent direct delivery, however. Thus, there is an urgent need for efficient strategies for delivery across mucosal barriers. In the present project, we aim to develop novel nanoparticles (NPs) targeting the neonatal Fc receptor (FcRn), which is broadly expressed at mucosal surfaces. We have developed unique engineered albumin variants that bind favorably to FcRn, and we will site-specifically decorate NPs with such albumin variants. The NPs will be tested for transport across mucosal surfaces in vivo in a novel state-of-the-art transgenic mouse model, and delivery of encapsulated bio-therapeutics will be studied. The proposed project will pave the way for development of novel classes of NPs for targeted mucosal delivery of bio-therapeutics. As such, the project is in good agreement with the guidelines and principles in the call for proposals on health and medical technology.