Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

PROGRAMMING NATURAL KILLER CELL FUNCTION THROUGH ORGANELLE COMMUNICATION

Alternativ tittel: Regulering av naturlige drepercellers funksjon gjennom kommunikasjon mellom organeller

Tildelt: kr 8,3 mill.

Nøkkelrollen for naturlige dreperceller (NK-celler) i immunsystemets respons mot virusinfiserte eller transformerte celler er velkjent. En prosess der NK-cellene kalibreres mot kroppens eget HLA er av stor betydning for deres evne til å drepe målceller. Høy grad av hemmende signaler inn i cellen gjennom denne prosessen er paradoksalt nok forbundet med et høyt funksjonelt potensiale. Mekanismen som ligger til grunn for denne «lagringen» av funksjonelt potensiale er imidlertid fortsatt ukjent og utgjør et sentralt hull i vår kunnskap om NK-celler. En forståelse av hvordan cellene gjennom denne prosessen kan kalibreres til å gi finjusterte funksjonelle responser under stimulering er av avgjørende betydning for å kunne utvikle ny NK-cellebasert immunmodulerende behandling mot infeksjoner, autoimmune sykdommer og kreft. Vår forskning har vist at hemmende signaler, som er forbundet med høyt funksjonelt potensiale, fører til akkumulering av sekretoriske granula med tett kjerne (Goodridge et al, Nature Communications 2019). Dette unike morfologiske avtrykket tyder på et fundamentalt nytt konsept i reguleringen av NK-cellers funksjon. Vår hypotese er at kommunikasjon mellom organellene i NK-cellen spiller en sentral rolle i den funksjonelle kalibreringen. Vi har generert flere nye verktøy for mikroskopianalyser, for å utforske de genetiske og biokjemiske prosessene som regulerer dannelsen og skjebnen til NK-cellenes sekretoriske granula og samtidig utforske mulighetene for å utnytte disse organellene til å påvirke signalveier i lymfocytter. I løpet av det siste året har vi etablert en ressurs for singelcelle RNA-sekvensering, og vi har fått en skisse over hvilke regulatoriske gener som ligger bak NK-celledifferensiering. Spesielt har vi fokusert på CLEAR-nettverket av gener som er involvert i reguleringen av lysosomer. På denne måten kan vår forskning bane vei for utviklingen av ny immunmodulerende behandling mot kreft og autoimmune sykdommer.

Natural killer (NK) cells are key cellular components of the innate immune system and achieve specificity through unique combinations of germ-line encoded receptors. These receptors are critical for the calibration of functional potential in NK cells through a process termed education. NK cell education is conserved across different species and is essential for the maintenance of self-tolerance and the ability to recognise tumour and virally infected cells. However, the molecular mechanisms connecting homeostatic surface receptor signalling to an NK cell?s intrinsic functional potential have remained a key knowledge gap. We have recently shown that inhibitory interactions lead to an accumulation of dense-core secretory granules in educated NK cells. Our findings allow us to explore a fundamentally new concept concerning the functional regulation of NK cells through dynamic changes to the morphology of the acidic compartment. We propose an essential role for secretory granules acting as a signalling organelle in NK cells. We will use a combination of pioneering technologies, including single-cell transcriptional and functional analysis, imaging, subcellular proteomics, mass cytometry and small-molecule screening to: i) Delineate the genetic and biochemical pathways that regulate the formation and fate of dense-core secretory granules in NK cells. ii) Decipher the molecular basis for intracellular communication between organelles and its role in regulating functional potential in NK cells. iii) Explore the utility of the secretory granule as a programmable signalling hub in lymphocytes. Collectively, these complementary approaches will open a completely new research direction and shed light on the utility of the secretory granule as a programmable organelle. Our studies will provide critical information concerning the inner workings of NK cell education and pave the way for new treatments in cancer and autoimmunity based on modulation of lymphocyte function.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Aktivitet:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol