Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

PROGRAMMING NATURAL KILLER CELL FUNCTION THROUGH ORGANELLE COMMUNICATION

Alternativ tittel: Regulering av naturlige drepercellers funksjon gjennom kommunikasjon mellom organeller

Tildelt: kr 8,3 mill.

Vår forskning har avdekket at hemmende signaler, som er forbundet med høyt funksjonelt potensiale, fører til akkumulering av sekretoriske granula med tett kjerne i NK-celler. Dette unike morfologiske avtrykket indikerer et nytt konsept i reguleringen av NK-cellers funksjon. Vår hypotese er at interaksjonen mellom organellene i NK-cellen er kritisk for deres funksjonelle kalibrering. Vi har utviklet nye verktøy for mikroskopianalyser for å utforske de genetiske og biokjemiske prosessene som styrer dannelsen og skjebnen til NK-cellenes sekretoriske granula, og hvordan disse kan manipulere signalveier i lymfocytter. Gjennom etablering av en ressurs for enkeltcelle RNA-sekvensering, har vi identifisert nøkkelregulatoriske gener involvert i NK-celledifferensiering, med spesielt fokus på gener som regulerer metabolisme og cytotoksiske funksjoner. Gjennom anvendelsen av maskinlæring har vi kartlagt NK-celler i tumormikromiljøet og oppdaget at signaturer av tumorinfiltrerende NK-celler har en betydelig innvirkning på pasientutfall. Dette fremhever deres prognostiske verdi i kreftbehandling og baner vei for utviklingen av nye immunmodulerende behandlinger mot kreft.

Natural killer (NK) cells are key cellular components of the innate immune system and achieve specificity through unique combinations of germ-line encoded receptors. These receptors are critical for the calibration of functional potential in NK cells through a process termed education. NK cell education is conserved across different species and is essential for the maintenance of self-tolerance and the ability to recognise tumour and virally infected cells. However, the molecular mechanisms connecting homeostatic surface receptor signalling to an NK cell?s intrinsic functional potential have remained a key knowledge gap. We have recently shown that inhibitory interactions lead to an accumulation of dense-core secretory granules in educated NK cells. Our findings allow us to explore a fundamentally new concept concerning the functional regulation of NK cells through dynamic changes to the morphology of the acidic compartment. We propose an essential role for secretory granules acting as a signalling organelle in NK cells. We will use a combination of pioneering technologies, including single-cell transcriptional and functional analysis, imaging, subcellular proteomics, mass cytometry and small-molecule screening to: i) Delineate the genetic and biochemical pathways that regulate the formation and fate of dense-core secretory granules in NK cells. ii) Decipher the molecular basis for intracellular communication between organelles and its role in regulating functional potential in NK cells. iii) Explore the utility of the secretory granule as a programmable signalling hub in lymphocytes. Collectively, these complementary approaches will open a completely new research direction and shed light on the utility of the secretory granule as a programmable organelle. Our studies will provide critical information concerning the inner workings of NK cell education and pave the way for new treatments in cancer and autoimmunity based on modulation of lymphocyte function.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder