Tilbake til søkeresultatene

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Human gut plasma cells live for decades: implications for vaccination and treatment of chronic inflammation

Alternativ tittel: Humane plasma celler lever i tiår: implikasjoner for vaksineutvikling og behandling av kroniske betennelses-sykdommer

Tildelt: kr 9,1 mill.

Vi har vist at plasmacellene i tarmen består av tre undergrupper som skiller seg ved at deres livslengde i tarmen er meget forskjellig. De tre typene er hos voksne ganske likt fordelt i antall. Våre resultater viser en av de tre undergruppene av plasmaceller lever i flere tiår ? kanskje hele livet. Dette funnet viser at man kan oppnå langvarige antistoff-responser i tarmen ? noe som er helt sentralt for å utvikle effektive vaksine-responser. Vårt mål er derfor å forstå de molekylære mekanismer som gjør at plasmacellene kan leve i tiår. For å nå dette målet har vi undersøkt genuttrykket i de tre cellepopulasjonene. Det er nå utviklet nye metoder hvor man kan studere genuttrykket i hver enkelt celle. For å få et mer detaljert bilde av plasmacellene har vi derfor sortert plasmaceller fra friske personer hvor vi har brukt såkalt enkelt-celle-RNA-sekvensering. Med denne metoden kan vi analysere opptil 4000 gener i hver eneste celle. Plasmacellene skiller ut antistoffer som er unik for hver klon med celler. Vi har analysert antistoff-sekvensen for hver celle og på den måten kan vi følge utviklingen av hver klon i tarmen. Det mest spennende funnet så langt er at lang-livete plasmaceller uttrykker gener som er koblet til Erbb2 signaleringsveien. Erbb2 er en såkalt reseptor tyrosin kinase (RTK). Signalering via RTK er viktig for cellers overlevelse og proliferering og mange typer kreft har forstyrrelse av denne signalveien. Vi har nylig vist at protein-uttrykket i plasmacellene korrelerer godt med våre transkripsjonsdata noe som øker sannsynligheten for at denne signalveien har betydning for langlivete plasmaceller. Vi er nå i gang med laboratorieforsøk som søker å bekrefte eller avkrefte denne hypotesen. I den andre delen av dette prosjektet undersøker vi om antistoffer fra plasmacellene binder tarmens bakterieflora. Det er holdepunkter for at antistoffer produsert i tarmen er viktig for å opprettholde en normal mikrobiota. Vi isolerer de tre ulike typene plasmaceller og dyrker de i laboratoriet. Fra disse kulturene høster vi antistoffer som plasmacellene produserer. Antistoffene blandes med en cocktail av tarmbakterier. Dette gjøres i samarbeid med et norsk firma som har utviklet en metode for å dyrke en bredt spekter av tarmbakterier i kultur (ACHIM; se vivibene.no). Vi sorterer bakterier i to grupper: de som er bundet med antistoff og de som ikke er bundet med antistoff. Bakterienes DNA sekvenseres slik at vi kan bestemme hvilke bakterier som bundet og ikke bundet med antistoff. Vi finner at antistoffer fra alle tre undergrupper plasmaceller binder et bredt spekter av bakterier, men vi finner også tydelige forskjeller i binding av noen bakterie-typer. Vi finner at antistoffer fra tarmen binder bakterier i mye høyere grad enn antistoffer fra serum og fra tonsiller. Dette tyder på at en stor andel av antistoffer som produseres i tarmen binder til tarmbakterier, men denne aktiviteten er spesifikk og gjelder ikke alle antistoffer. Vi planlegger nå også forsøk for å se hvordan antistoffer produsert i tarmen binder patogener som forårsaker sykdom i tarmen.

Morbidity and mortality caused by infections in the gastrointestinal tract is a major health problem worldwide. Gut infections are responsible for approximately 10 million deaths annually of children younger than 5 years of age. For the majority of these diseases, there are no available effective vaccines. The gut is the habitat for trillions of commensal microbes (microbiota) that are beneficial for the host. However, disruption to the normal balance between the gut microbiota and the host (termed dysbiosis) has been associated with inflammatory bowel disease, obesity, allergy and asthma, autoimmune diseases and neurological disorders. The microbiota has thus become a very attractive target for therapeutic interventions. Plasma cells (PCs) are the most prominent immune cell in the gastrointestinal tract. They produce secretory antibodies that are actively transported into the gut lumen where they 1) protect against invading enteropathogens and 2) reinforce homeostasis in the gut by regulating the composition of the microbiota. The prevailing scientific dogma has stated that PCs of the gut have short half-lives. However, we recently demonstrated that intestinal PCs persist for decades in humans. This project directly builds on this paradigm-shifting discovery and our main objectives are to: - Identify molecular mechanisms underlying the selection of long-lived intestinal PCs - Identify and characterize members of the microbiota that are targeted by long-lived PCs We believe results from this project will have far-reaching clinical implications: - Understanding the molecular mechanisms that drive the selection of long-lived PCs is of great importance for the design of vaccines with long-lasting protective effects. - There is good reason to believe that commensals that induce persistent IgA responses are particularly important for gut homeostasis and that they therefore would be very attractive targets for therapeutic interventions.

Aktivitet:

FRIMED2-FRIPRO forskerprosjekt, medisin og helse

Finansieringskilder