Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Molecular and evolutionary characterization of short-patch double illegitimate recombination, a recently discovered mutation mechanism

Alternativ tittel: Molekylær og evolusjonær karakterisering av "short-patch double illegitimate recombination", en nylig oppdaget mutasjonsmekanisme

Tildelt: kr 8,2 mill.

En av definisjonene på "liv" er at levende vesener kan reprodusere seg. Ved for eksempel celledeling, er det en celle som deler seg opp til to datterceller. Før delingen omdannes genomet (DNA-et) til to identiske kopier. DNA-duplisering er vanligvis veldig pålitelig, men innimellom oppstår det avvik - mutasjoner. Konsekvensene av en mutasjon kan være alt fra nøytral (dvs. at det ikke påvirker organismen) til dødelig (f.eks. når et essensielt gen ødelegges av mutasjonen). I noen tilfeller kan mutasjoner være gunstig. På lang sikt vil gunstige mutasjoner samles opp og endre genmaterialet til organismen og dens populasjon. Dette kalles evolusjon. Før dette prosjektet oppdaget vi og beskrev en ny, svært sjelden mutasjonstype, hvor små deler av DNA dupliseres og settes inn i andre deler av DNA-et. Denne mekanismen har vi kalt "SPDIR", for "short-patch double illegitimate recombination". Et vanlig resultat er flere endrede nukleotider i korte DNA-biter (opp til 80). Slike endringer har ikke tidligere blitt observert og de kan potensielt føre til komplekse genomiske endringer og dermed øke farten på evolusjonen. Vi oppdaget og karakteriserte SPDIR-mutasjoner i bakterien Acinetobacter baylyi. Vi har også presentert data som støtter at SPDIR er utbredt i andre organismer, og det er særlig interessant at SPDIR-frekvensen er forhøyet i kreftvev. I dette prosjektet skal vi karakterisere SPDIR: hvordan er SPDIR kontrollert? Hvilke faktorer påvirker frekvensen og variabiliteten av SPDIR-mutasjoner? Hvor utbredt er SPDIR i den bakterielle verden? En annen tilnærming fokuserer på eksperimentell evolusjon: kan SPDIR virkelig øke farten på evolusjonen av nye karakteristikker i Acinetobacter baylyi, og om så, hvilke krav og begrensninger gjelder?

The results from this project increase our understanding about microindel mutations caused by short-patch double illegitimate recombination as a new and previously unrecognized mutation mechanism. We have identified a new factor increasing microindel mutations in bacteria (specific plasmid carriage).

Mutations and genomic rearrangements result in remarkable genomic plasticity in all domains of life. These processes allow bacteria to develop of antibiotic resistance, enable pathogens to evade immune response, and, in higher organisms, can lead to cancer. We recently discovered and initially characterized a previously unrecognized mutation mechanism named "short-patch double illegitimate recombination" (SPDIR) that leads to the generation of highly variable clustered polymorphisms, microindels, and mosaic genes in a single generation. SPDIR mutations occur by two joined illegitimate recombinations with fully unrelated DNA molecules of intragenomic or extracellular origin at microhomologies (short DNA stretches of identical nucleotides). The outcome is genetic diversity within a single generation too complex to occur through point mutations. SPDIR has been experimentally demonstrated in the Gram-negative bacterial model organism Acinetobacter baylyi, and analyses of whole genome sequences showed that SPDIR is a mutation mechanism in the Gram-positive bacterial pathogen Streptococcus pneumoniae as well as in humans. In this project, we will further characterize genetic factors that modulate the frequency and the resulting sequence variability of SPDIR mutations. Using A. baylyi as model, we will investigate SPDIR in wildtype and mutant strains, as well as the general role of genotoxins, DNA damages and of added foreign DNA for horizontal gene transfer. SPDIR will be further characterized with newly developed detection constructs in A. baylyi and in different bacterial organisms. Finally, we will assess the potential of SPDIR to adapt gene properties and to shape bacterial evolution in an experimental evolution setup.

Publikasjoner hentet fra Cristin

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Ingen publikasjoner funnet

Budsjettformål:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

Finansieringskilder