AN EXERCISE-BASED CONCEPT FOR DRUG TARGET DISCOVERY

Kardiovaskulære og muskelsykdommer er alvorlige folkehelseproblemer over hele verden og er blant de vanligste dødsårsakene. Derfor er forskning for å utvikle mer effektive terapier nødvendig. Selv om de fleste medisiner mot hjerte- og muskelsykdommer er svakt effektive, er det velkjent at effekten av fysisk aktivitet på hjerte- og muskelhelsen er potent. Trening forbedrer hjertefunksjonen og øker muskelkapasiteten hos både friske og syke populasjoner. Selv om effekten av trening er velkjent, hindrer to fakta bruken av trening som en universell terapi: mange pasienter er ikke i stand til å trene tilstrekkelig til å oppnå betydelige fordeler (f.eks. pasienter som kommer seg etter ulykker, med nevromuskulære lidelser osv.), og deler av befolkningen opplever dårlig respons på fysisk trening. Dette prosjektet hadde som mål å forstå hvordan fysisk aktivitet gir sin effekt på molekylært nivå, inne i cellene våre, slik at vi kunne aktivere disse mekanismene kunstig og forhåpentligvis levere deler av fordelene med trening ved bruk av eksperimentelle terapier. I løpet av prosjektet oppdaget vi ulike gener og proteiner som ble aktivert ved trening i hjerte- og skjelettmuskulatur, både hos forsøksdyr og mennesker. Vi manipulerte noen av disse molekylene i celler og levende dyr, og viste potensielt terapeutiske effekter. Våre funn ble publisert i viktige vitenskapelige tidsskrifter og er forklart nedenfor: - Ved å bruke moderne teknologier for gensekvensering oppdaget vi flere gener og proteiner (som vi kaller "treningsmekanismer") som var dysregulert av hjertesykdommer i hjerteceller og ble korrigert ved fysisk aktivitet hos forsøksdyr. Vi manipulerte flere av disse mekanismene i hjerteceller som ble dyrket i laboratoriet, for å forstå hvordan de fungerte, og fant en som var avgjørende for at hjertet kunne bruke energi effektivt. Dette proteinet kalles PRODH. Mengden PRODH reduseres i syke hjerter og øker i hjerter hos trente dyr. Ved å bruke genterapimetoder fant vi at ved å øke mengden PRODH forbedret metabolsk funksjon og beskyttet hjerteceller mot skade. Disse funnene indikerer at PRODH er et lovende mål for genterapier mot hjertesykdom. - I et samarbeid med internasjonale forskere oppdaget vi også nye mekanismer som er assosiert med høy treningskapasitet, som er en sterk prediktor for god langsiktig helse og lang levetid. Vi bidro med to funn: (1) en liste over genetiske biomarkører som skiller personer med lav vs høy treningskapasitet; og (2) spesifikke proteinmodifikasjoner som forekommer i hjertet og musklene til rotter som er født med svært treningskapasitet. Disse funnene er viktige fordi de bidrar til utviklingen av nye biomarkører, potensielt i stand til å forutsi hvordan hjerte- og muskelhelsen til en person kan endre seg i fremtiden, og dermed tillate tidlige tiltak for å utsette symptomene. - Vi bidro også til en studie som identifiserte et protein som ser ut til å være viktig for kontroll av muskelmasse ved kreft. Kreftpasienter mister mye muskelmasse og funksjon, så dette proteinet (kalt COPS2) kan være viktig for nye terapier for å forbedre muskelkapasiteten hos kreftpasienter. - Til slutt, ved å kombinere en stor dataanalyse med biokjemiske eksperimenter, oppdaget vi at et nytt molekyl kalt CYTOR regulerer mange prosesser inne i muskelceller. Vi fant ut at CYTOR også er veldig viktig for at musklene skal fungere skikkelig, og at CYTOR går delvis tapt ved aldring. Vi brukte genterapimetoder for å øke CYTOR i gamle muskler, og det forbedret muskelfunksjonen hos gamle forsøksdyr. Dette arbeidet resulterte i en patentsøknad og vil forhåpentligvis bidra til utvikling av nye legemidler for behandling av muskelsykdommer.

Our findings, published in respectable international journals, are important contributions for and advance the fields of exercise science, cardiovascular medicine, and muscle biology. The results regarding the molecular mechanisms of exercise, and particularly the therapeutic manipulations thereof, will hopefully serve as inspiration for future studies seeking new and more effective treatments against cardiac and muscular diseases. The provocative concept of activating “exercise molecules” offers a creative approach and expertise for therapeutic target discovery, and our results show that this process is feasible and have great potential in preclinical models. Ultimately, we aimed to contribute for future improvements in treatment for cardiac and muscular diseases in humans, and it is reasonable to conclude that our discoveries through this project offer significant insights in this direction. Importantly, the results of our CYTOR article were used as basis for a patent application entitled "Products and methods for promoting myogenesis", filed at the UK patent office (assessment is ongoing). This is further evidence that our findings also have industrial relevance.

The health benefits of physical activity are among the most extraordinary phenomena in biology. Although regular physical activity promotes undisputed benefits to heart and muscle, and is a major component of chronic disease management, two facts hinder the use of exercise as a universal therapy: many patients are simply unable to exercise sufficiently to gain significant benefits (patients recovering from accidents, with neuromuscular disorders etc), and part of the population experiences poor responsiveness to exercise training. Therefore, therapies able to trigger or anticipate specific aspects related to the benefits of exercise in disease contexts would have a major positive impact in patient outcome. I hypothesize that molecular mechanisms activated by exercise in the heart and skeletal muscles will shed new light on promising therapeutic targets and guide the development of novel pharmacological therapies against cardiovascular (CVD) and muscular diseases. I will test the provocative concept that artificial activation (gene therapy) of these mechanisms can yield therapies to treat CVDs or muscle disorders. Towards this goal, I recently took advantage of unbiased technologies to discover novel candidate exercise-induced targets, and here I present promising evidence by manipulating these molecules in vitro. Built upon this knowledge, here I propose a translational project to understand these mechanisms in details and expand the concept towards therapeutics, by targeting these molecules in preclinical models in vivo. My studies will propel a pioneering research line oriented towards issues of utmost medical importance; CVDs and muscular disorders. Upon completion, the project will yield three broad impacts: 1. Capture the biomolecules activated by exercise in cardiac and skeletal muscles; 2. Characterize these mechanisms and test their therapeutic potential in disease models; 3. Lay the foundation for novel therapies against CVD and muscular disorders;