Tilbake til søkeresultatene

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol

AN EXERCISE-BASED CONCEPT FOR DRUG TARGET DISCOVERY

Alternativ tittel: ET TRENINGSBASERT KONSEPT FOR Å IDENTIFISERE NYE LEGEMIDDELMÅL

Tildelt: kr 8,0 mill.

Hjertesykdom og muskelsykdommer er store folkehelseproblemer på verdensbasis, og er blant de hyppigste dødsårsakene. Forskning for å utvikle nye og mer effektive legemidler, og for å optimalisere behandlinger er derfor svært nødvendig. Dette prosjektet har som mål å identifisere de molekylære mekanismene som påvirkes av trening, og teste om disse kan brukes til behandling av hjertesvikt og muskelsykdommer. Dersom vår hypotese blir bekreftet, kan en helt ny klasse av terapeutiske legemidler utvikles til behandling av mange pasientgrupper. Vi har avsluttet og publisert flere studier. I denne rapporten oppdaterer vi prestasjonene for perioden 2020-2021, som du finner på slutten av denne teksten: (2018-2019) 1- Ved å bruke moderne teknologi for genuttrykksanalyser i kombinasjon med humane hjerteceller, oppdaget vi at et protein kalt proline dehydrogenase (PRODH) aktiveres ved trening og er avgjørende for energimetabolismen i hjerteceller. (Publisert i tidsskriftet Progress in Cardiovascular Diseases, 2019) 2- Gjennom et samarbeid med internasjonale forskere publiserte vi at løpskapasitet som er arvet gjennom generasjoner fører til en ny type proteinmodifisering i hjertet og musklene (Oxidative post-translational modifications), noe som kan endre cellulær funksjon på samme måte som trening. (Publisert i tidsskriftet Scientific Reports, 2019) 3- Vi publiserte også et review hvor vi diskuterte hvilke mekanismer i forbindelse med trening som forbedrer hjernens helse, med fokus på sirkulerende molekyler i blodet. (Publisert i tidsskriftet Progress in Cardiovascular Diseases, 2019) (2019-2020) 4 - Vi avsluttet analysene av genvarianter assosiert med maksimalt oksygenopptak hos mennesker, ved bruk av store eksperimenter og en database med mer enn 3000 personer. Disse funnene er veldig viktige fordi de skinner lys over potensielle biomarkører for aerob kondisjon og hjerte- og karsykdommer. (Publisert pågår i hjerte- og karsykdommer, 2020) 5-Vi samarbeidet i en studie som oppdaget en ny mekanisme involvert i effekten av fysisk aktivitet i kreftkakeksi. Studien fant at proteinet COPS2 regulerer muskelcellehomeostase positivt i dyremodeller for kreftkakeksi. (Publisert i Molecular Metabolism, 2020) 6- Vi ble invitert til å skrive en kommentar til Nature Metabolism, og diskutere en nylig gjennombruddsartikkel som oppdaget en ny mekanisme som kan overføre metabolske fordeler fra trente mødre til sine avkom. Artikkelen diskuterer de nye funnene, samt potensielle farmakologiske anvendelser for det nye molekylet. (Publisert i Nature Metabolism, 2020) 7- Vi publiserte et omfattende review der vi diskuterte fysiologiske, cellulære og molekylære effekter av fysisk aktivitet i hjertet. Der oppsummerer vi historisk kunnskap, nylige fremskritt og fremtidsperspektiver for feltet. Dette er en viktig for prosjektet, da det vekker betydelig oppmerksomhet til vår forskning. (Publisert i Nature Metabolism, 2020) 8- Vi har også avsluttet en studie på et nytt molekyl, et "long noncoding RNA" (lncRNA), som vi oppdaget å være regulert av trening i skjelettmuskulaturen. Vi brukte CRISPR-teknologi for å manipulere dette lncRNA og fant at det forbedrer muskelfysiologi og funksjon in vivo. Denne studien er for tiden under evaluering for publisering i det prestisjetunge tidsskriftet Science Translational Medicine. (2020-2021) 9- Forskningen vår på long noncoding RNAs(lncRNA) regulert av trening i skjelettmuskulatur mottok positiv anmeldelse fra Science Translational Medicine, og vi ble invitert til å svare på spørsmålene til anmeldere. Det er nå under endelig revisjon av redaktørene, og vi er selvsikre på at det vil bli akseptert i dette prestisjetunge tidsskriftet. 10- Vår forskning på lncRNA resulterte også i en patentsøknad. Den ble fylt på patentkontoret i Storbritannia (Storbritannia). 10- En doktorgradskandidat (Martin Wohlwend) forsvarte avhandlingen sin vellykket ved NTNU. Tittelen var "Exercise and the Dark Human Genome reveal Gene-targets in Age-related Diseases". 11- Vi publiserte et review med tittelen "Exercising immune cells: The immunomodulatory role of exercise on atrial fibrillation". (Publisert i Progress in Cardiovascular Diseases, 2021) 12- Vi samarbeidet i en studie som oppdaget mikro-RNAs som regulere elektrofysiologi og kalsiumhomeostase i hjerteceller. Arbeidet er avsluttet og ble publisert i Journal of Molecular and Cellular Cardiology (2020)

The health benefits of physical activity are among the most extraordinary phenomena in biology. Although regular physical activity promotes undisputed benefits to heart and muscle, and is a major component of chronic disease management, two facts hinder the use of exercise as a universal therapy: many patients are simply unable to exercise sufficiently to gain significant benefits (patients recovering from accidents, with neuromuscular disorders etc), and part of the population experiences poor responsiveness to exercise training. Therefore, therapies able to trigger or anticipate specific aspects related to the benefits of exercise in disease contexts would have a major positive impact in patient outcome. I hypothesize that molecular mechanisms activated by exercise in the heart and skeletal muscles will shed new light on promising therapeutic targets and guide the development of novel pharmacological therapies against cardiovascular (CVD) and muscular diseases. I will test the provocative concept that artificial activation (gene therapy) of these mechanisms can yield therapies to treat CVDs or muscle disorders. Towards this goal, I recently took advantage of unbiased technologies to discover novel candidate exercise-induced targets, and here I present promising evidence by manipulating these molecules in vitro. Built upon this knowledge, here I propose a translational project to understand these mechanisms in details and expand the concept towards therapeutics, by targeting these molecules in preclinical models in vivo. My studies will propel a pioneering research line oriented towards issues of utmost medical importance; CVDs and muscular disorders. Upon completion, the project will yield three broad impacts: 1. Capture the biomolecules activated by exercise in cardiac and skeletal muscles; 2. Characterize these mechanisms and test their therapeutic potential in disease models; 3. Lay the foundation for novel therapies against CVD and muscular disorders;

Aktivitet:

FRIMEDBIO-Fri prosj.st. med.,helse,biol