DNA Glycosylase-Dependent Regulation of the Neuronal Epigenome

I dette prosjektet avdekket vi en ny funksjon av enzymer/proteiner som normalt reparerer DNA skader i epigenetisk regulering i hjernen. DNA i cellene våre er kontinuerlig utsatt for skade, derfor er vedlikehold av DNA essensielt for utvikling og helse. Base utkuttings reparasjon (BER) er en viktig for fjerning av oksiderte DNA baser i genomet. BER er initiert av DNA-glykosylaser, som er enzymer som gjenkjenner og fjerner et bredt spekter av base skader. Imidlertid er den klassiske oppfatningen av oksidativ skade på DNA nylig utfordret av flere observasjoner som indikerer at DNA glykosylaser som fjerner oksidative skader har epigenetisk-lignende funksjoner. Epigenetiske mekanismer er kritiske for å regulere transkripsjon og er involvert i hjernefunksjoner som kognitive prosesser. Nye data viser at BER er involvert i modulering av epigenetiske modifikasjoner på DNA, men virkningen av DNA-glykosylaser på det epigenetiske landskapet i hjernen er stort sett ukjent. Våre resultater viser at DNA glykosylaser endrer det epigenetiske landskapet i neurale celler på en aldersavhengig måte. Økt oksidativt stress som også utvikles under aldring, styrker interaksjonen mellom DNA glykosylaser og en spesifikk epigenetisk modulator som hemmer transkripsjonsrelaterte prosesser som er viktige for nevronfunksjon hos voksne. Et tap av denne interaksjonen fører til et åpent kromatin og en avvikende aktivering av gener involvert i hjernens funksjon. Dette kan ligge til grunn for svekkelse av kognitive egenskaper hos musene som mangler disse DNA-glykosylaser.

This project has uncovered a novel layer of genome regulation that is important for brain function such as cognition. We have identified DNA glycosylases as regulator of the neuronal epigenome, a function that is not related to their known role in canonical BER. We show that they interact with epigenetic modifiers to remodel the epigenetic landscape under oxidative stress conditions and during aging. Thus, our project contributes to a new research direction with tremendous applications in diagnosis and treatment of age-related brain diseases.

In this project, I will use a multidisciplinary approach combining (epi)genomics, transcriptomics, proteomics, bioinformatics, molecular and cell biology and mouse genetics to elucidate the role of DNA glycosylases OGG1 and MUTYH-initiated base excision repair (BER) in regulation of the neuronal epigenome. BER is traditionally known to preserve genomic integrity by removing damaged bases. OGG1 and MUTYH cooperate to prevent mutations caused by the major oxidative DNA base lesion 8-oxoguanine (8-oxoG). However, increasing evidences suggest that BER is involved in modulating the epigenetic landscape and my recent work demonstrates a function of OGG1 and MUTYH in regulating gene expression related to anxiety and cognition. Moreover, my preliminary data indicate that OGG1 and MUTYH alter the hippocampal transcriptome in response to acute injury by remodeling the epigenetic landscape. I propose that accumulation of 8-oxoG at gene regulatory regions interferes with the neuronal epigenome to regulate distinct transcriptional networks important for brain function. To test this hypothesis, I will follow brain development in mice deficient for OGG1 and/or MUTYH and use single base resolution sequencing methods to identify the genomic context in which 8-oxoG and epigenetic modifications occur. Further, I will investigate whether alterations of the epigenome by OGG1 and MUTYH are important for memory formation. To reveal the mechanism how defective 8-oxoG repair interferes with epigenetic modifications and gene expression, OGG1 and/or MUTYH-deficient mouse and human cell lines will serve as model systems and reporter gene assays with specific promoter from target genes will be employed. Understanding the molecular mechanism of DNA glycosylases-dependent epigenetic remodeling in regulating the neuronal epigenome will lay the basis for novel therapeutic strategies for brain-related disorders.