Brain-Gut-Microbiota Interaction in Irritable Bowel Syndrome: A Multidimensional Approach

"Magefølelsen" er en åpen, enkelt-senter, kasus/kontroll karakteriseringsstudie (IBS n=100, friske kontroller (FK) n=40), etterfulgt av en åpen diett-intervensjon hos en sub-gruppe av pasienter med IBS med hovedsakelig diare (IBS-D, n=60). Irritabel tarmsyndrom (IBS) er et vanlig klinisk sekkebetegnelse for medisinsk uforklarlige gastrointestinale (GI) symptomer, nylig beskrevet som forstyrrelser av hjerne-tarm-mikrobiota (brain-gut-microbiota (BGM))-aksen. For å få en bedre forståelse av mekanismene som underligger den svært begrensede forståelsen vi har av IBS's etiologi, har vi designet en mangesidig studie som tar sikte på å stratifisere den komplekse interaksjonen og dysfunksjonen mellom hjernen, tarmen og bakterieflora (mikrobiota) hos pasienter med IBS. I denne studien ble grundige fenotypedata fra pasienter med IBS (n = 100) og friske alders- (mellom 18 og 65) og kjønns-matchede kontroller (n = 40) samlet inn mellom mai 2019 og Juli 2021. Psykometriske tester, validerte spørreskjema, humant biologisk vev/prøver (blod, avføring, spytt og gastrointestinale biopsier fra magesekk, tynntarm og tykktarm), vurdering av magesekkens evne til å tilpasse, utvide og tømme seg ved hjelp av transabdominal ultralyd, kartlegging av perifer nevronal aktivitet (vagus nerven) og funksjonell og strukturell magnetisk resonansavbildning (MRI) i hjernen, er inkludert i undersøkelsene av hver deltaker. En undergruppe på 60 pasienter med IBS-D ble inkludert i en 12-ukers lavFODMAP diettintervensjonsstudie for å bestemme kortsiktige og langsiktige effekter av diett på GI symptomer, tarmens mikrobiotasammensetning og funksjon, molekylære GI-signaturer, kognitive, emosjonelle og sosiale funksjoner, og strukturelle og funksjonelle hjernesignaturer. Dyp maskinlæring (metoder for kunstig intelligens), prediksjonsverktøy og «big data»-analyser vil bli brukt til multivariate analyser som muliggjør stratifisering av sykdommer og diagnostisk biomarkør-deteksjon. Studieprotokollen vår ble publisert September 2020 og i våre fremtidige publikasjoner skal vi dele data og bidra til åpen forsking. Studiens kliniske datainnsamling ble avsluttet juni 2021. Såvidt vi vet er dette den første studien som i) benytter «unsupervised» maskinlæringsteknikker og inkorporerer systembaserte interaksjoner mellom de sentrale og perifere komponentene i hjerne-tarm-mikrobiota-aksen på nivåene av multi-omics, microbiota-profiler, og hjerneforbindelse i en kohort på 100 pasienter med IBS og matchede kontroller; ii) studerer langsiktig sikkerhet og effekt av lav-FODMAP dietten ved å studere endringer i ernæringsstatus, tarmmikrobiotasammensetning og metabolitter; og å iii) undersøke endringer i hjerne- og tarmforbindelsen etter 12 ukers streng lav-FODMAP-diett hos pasienter med IBS.

This is the first study to 1) employ unsupervised machine learning techniques and incorporate systems-based interactions between the central and the peripheral components of the brain-gut-microbiota axis at the levels of the multiomics, microbiota profiles, and brain connectome of a cohort of 100 patients with IBS and matched controls; 2) study long-term safety and efficacy of the low-FODMAP diet on changes in nutritional status, gut microbiota composition, and metabolites; and 3) to investigate changes in the brain and gut connectome after 12 weeks strict low-FODMAP-diet in patients with IBS. The BrainGut database has more than 2 million data points that is currently being assessed where 27 papers are planned to be puiblished. The BrainGut project has resulted in the establishment of an interdisciplinary research group that has become a resource for our national research environment. The group consists of gastroenterologists, neuropsychologist, clinical dietitians, neuroscientists, molecular biologists, computer engineers, (f)MRI experts, post-docs, PhD-students and master students in medicine, clinical nutrition, and radiography. In the waters of the project, we have got additional grants for three PhD students, one post-doc, seven master students have written their theses on data from the project, in addition to two medical student-projects (forskerlinje). The project and our research group has enhanced national interdisciplinary collaboration and contributed in the ongoing work of enhancing the status of IBS, where both clinicians and patients are end-users. Hence, we have contributed to improved clinical competence on IBS, nationwide (teaching activities, seminars, congresses, webinars, clinical guidelines). We have established a “Hjernen og Tarmen” installation at VilVite-senteret in Bergen. Here the public can “learn about the interaction between your brain and your gut, and explore what your gut bacteria do for you – and what you can do for them”.

There is increasing awareness that the brain and the gut are intimately linked, and that massive and diverse community of bacteria in the digestive tract aid digestion, regulates immune homeostasis and interacts with the central nervous system. In a clinical setting there has been great research interest in perturbations and dysfunction of the brain-gut-microbiota axis in functional gastrointestinal disorders. These new insights have been especially relevant to our understanding and treatment strategies of the widespread condition labelled irritable bowel syndrome (IBS). The project addresses research challenges in the following five key areas (cf. the 4 Big Questions in Nature Outlooks, May 2016): (i) Brain structure and function and gastrointestinal motility in IBS, (ii) Cognition and emotion in IBS, (iii) Microbiota profiles in IBS, (iv) The importance of diet in driving IBS, (v) Patient phenotypes and identification of clinically useful molecular and imaging-derived biomarkers. For each of these areas, specific research questions will be asked and organised as Work Packages. For image analysis we will apply next-generation techniques behind an ongoing revolution in both clinical and preclinical imaging: the machine learning methods deep neural networks (DNN) and convolutional neural networks (CNN). In medical fields, deep learning techniques have recently been shown to outperform traditional image analysis approaches in a variety of applications. Deep learning was named a Method to watch by Nature in 2016. With top international collaborators and being a multidisciplinary team of gastroenterologists, neuroscientists, nutritionist, clinical neuropsychologist, imaging specialists, geneticists, microbiologist, and data analysts, including three early career researchers, and access to an outstanding imaging infrastructure and a Norwegian Centre for Functional Gastrointestinal Disorders, we are in a very good position to advance the clinical science of IBS.