Martinotti cells: from subcellular properties to behavior

Dette prosjektet forsøker å besvare et gammelt spørsmål i nevrovitenskapen: hvordan kan nervecellenes aktivitet inne i hjernen skape meningsfylt adferd? Korteks, også kalt hjernebarken, er hos pattedyr en viktig medspiller i sensoriske og motoriske funksjoner. Mens sensoriske funksjoner gir oss evnen til å se, høre og føle våre omgivelser, lar motoriske funksjoner oss generere målrettede bevegelser med kroppen. I tillegg bidrar hjernebarkens nettverk av celler til en rekke forskjellige høyere ordens kognitive funksjoner, som for eksempel beslutningstaking, læring og hukommelse. Disse komplekse nevrale funksjonene er avhengige av aktiviteten til millioner av nerveceller i enorme nettverk. Tekniske innovasjoner det siste tiåret har gitt oss muligheten til å registrere og manipulere aktiviteten til spesifikke undergrupper av nerveceller under adferd. I dette prosjektet vil forskere ved Universitetet i Oslo (UiO) benytte disse teknikkene for å fastslå Martinotti cellenes rolle i sensorisk persepsjon. Disse cellene representerer en av majoritetene av inhibitoriske nerveceller i korteks. Selv om forskningen på Martinotti celler begynte for mer enn et århundre siden, som følge av den opprinnelige oppdagelsen gjort av den italienske nevroanatomisten Carlo Martinotti i 1889, har denne celletypens funksjon forblitt uklar. Ubesvarte spørsmål, slik som hvordan Martinotti celler spiller inn på visuell, auditorisk og taktil informasjon i hjernebarken gjenstår å bli beskrevet. For å adressere disse spørsmålene vil to UiO forskningsgrupper kombinere deres respektive faglige styrker ved å benytte det siste innen moderne molekylærbiologi, anatomiske studier, mikroskopi, elektrofysiologi og beregningsorientert modellering for å studere Martinotti cellenes funksjon i sensorisk korteks både på synapse-, nettverks- og atferdsnivå. I løpet av det første året utviklet vi en atferdsoppgave for mus som undersøker hvordan de skiller mellom sensorisk stimuli i en arbeidsminneoppgave. Vi har utført de første in-vivo avbildningseksperimentene i muselinjer hvor vi kan registrere aktivitet spesifikt i Martinotticeller. For øyeblikket utvikler vi verktøy for å etablere et datasystem som lar oss samle inn data fra to-foton mikroskopi og analysere dataen ved bruk av avanserte analysemetoder. I 2020, har vi nådd prosjektets første mål. Vår forskning viser at rask aksonal signalisering i inhibitoriske interneuroner er avhengig av HCN kanaler. Disse resultatene, som har blitt publisert i den prestisjetunge journalen Nature Communications, har viktige implikasjoner for å forstå hjernesignalering. I tillegg har vi funnet en mekanisme i interneuron-dendritter som bidrar til høyfrekvente nettverksaktiviteter i hjernen, som spiller en nøkkelrolle i høyordens kognitive funksjoner. Resultatene ble publisert på Cell Reports i 2022. I 2023 identifiserte vi en mekanisme som forbedrer evnen til interneuroner til å skille forskjellige opplevelser under minnedannelse. Vi har presentert resultatet på Society for Neuroscience-konferansen 2023, og vi bruker dette resultatet til å skrive et manuskript.

A major challenge in modern neuroscience is to determine how complex brain functions may emerge from the activity of its elemental components. This proposal represents an ambitious, yet feasible plan to meet this challenge. Specifically, we will combine cutting-edge subcellular electrophysiological, optical imaging and modeling techniques to investigate the role of Martinotti cells, a key type of inhibitory neurons in the cerebral cortex, in sensory processing. With the long-term goal of revealing the cellular and circuit substrate of sensory representation in the brain, this project will shed light on the general mechanisms by which neural circuits in the mammalian brain operate. Moreover, the project will allow us to build a platform at the University of Oslo (UIO) on which long-standing questions in the field can be addressed with technical innovations. In line with the strategic goal of the Toppforsk program, this groundbreaking project will enable the PIs to reach their full potential to obtain a consolidator (or an advanced) grant from the European Research Council. To achieve the goal, the project will combine the expertise and skills of an international research network that includes two research groups at the UIO and several leading scientists in Europe and the US.